TNF-α与关节病型银屑病

师 蓓 任万明 王亚婷

兰州大学第一医院皮肤性病科，兰州，730000

任万明，E-mail：rwm543@sina.com

TNF-α与关节病型银屑病

师 蓓 任万明 王亚婷

临床中通过阻断TNF-α治疗关节型银屑病有效，因此TNF-α可能在PsA的发病中起重要作用，本文对TNF-α在关节病型银屑病中的作用机制做一综述。

肿瘤坏死因子α； 关节病型银屑病

关节病型银屑病(psoriatic arthritis，PsA)是银屑病的关节损害，其特点是受累关节红肿、疼痛、活动受限。目前PsA发病机制尚未明确，可能与银屑病有着共同的发病机制。肿瘤坏死因子α(TNF-α)由单核吞噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、活化的淋巴细胞、血管内皮细胞以及其他细胞产生，具有广泛的生物学活性，是巨噬细胞被脂多糖和其他细菌产物活化后分泌的一种重要的炎症性细胞因子，也可引起白细胞增多，内皮细胞黏附性增强，是中性粒细胞功能的启动因子，还可促进其他细胞因子,特别是急性期反应物的产生。临床中通过阻断TNF-α治疗PsA有效，TNF-α可能在PsA的发病机制中起重要作用。

1 机制

1.1 细胞间黏附分子 TNF-α可刺激角质形成细胞与内皮细胞产生细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)[1]，ICAM-1是一种淋巴细胞功能相关抗原1(lymphocyte function-associated antigen-1，LFA-1)配体，该配体与T细胞表达的细胞表面抗原结合，从而使T细胞与角质形成细胞、内皮细胞相互作用。黏附分子的增加会增加T细胞与这些细胞结合的机会，使T细胞浸润到表皮。

除了增加细胞间黏附分子使T细胞浸润到表皮，血管生成也可以为T细胞提供一个进入表皮的途径。血管生成是由多种因子刺激的，其中最重要的因子是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。已证明TNF-α诱发角质细胞VEGF mRNA的表达，这个过程依赖于在皮肤产生的一氧化氮。TNF-α还可通过诱导型一氧化氮合酶增加皮肤一氧化氮含量[2]，因此，TNF-α可直接增加VEGF以及诱导VEGF依赖的一氧化碳的产生。随着新血管的产生，进入表皮的T细胞增加。

1.2 补体系统 研究发现，TNF-α通过增加人肝细胞系因子B和C3的合成与补体系统相互作用[3]。评估单独使用抗TNFα制剂治疗PsA患者，可观察到患者C3和C4水平的显着下降，其中C3水平显著下降的患者对抗TNF-α制剂的疗效良好，基础C3低水平的患者有更好的疗效[4]。

在急性反应期TNF-α通过提高肝细胞补体蛋白的合成与补体系统相互作用[3]，TNF-α和补体系统的相互作用可能是PsA发病的作用途径，减少补体激活可能是TNF-α抑制剂在炎症性关节炎发挥作用的一个机制。由于这些发现，补体可能是在关节病型银屑病和关节炎中有效的治疗靶点。

1.3 TNF-α受体 TNF-α有p55和p75两种受体，p55受体是一个55 kDa的蛋白称为TNF-RI。p75受体是一个75 kDa的蛋白称为TNF-RII。与TNF-RI相比，TNF-RII有较高的亲和力与解离率。

TNF-RI介导TNF-α的许多作用，包括激活NFkB、T细胞的增殖、产生Th1细胞因子[5,6]。使用单克隆和多克隆抗体后，正常人和银屑病患者的角质形成细胞和真皮上层树突状细胞都含有TNF-RI。而在银屑病患者中TNF-RI在真皮浅层血管和角质层中增加[7]。此外，与非银屑病人群的血浆相比，银屑病患者血浆中可溶性TNF-RI增加。可溶性TNF-RI能拮抗TNF-α活性，但它同时可诱导内皮细胞生长[8]，导致血管生成和促进表皮T细胞入侵。与TNF-RI相比，TNF-RII可以介导细胞对TNF-α产生不同作用，如朗格汉斯细胞向淋巴结迁移以及T细胞增殖和细胞因子的产生等类似作用[9]。研究发现，正常人的小汗腺导管和真皮树突状细胞有TNF-RII，而表皮没有。和TNF-RI一样，TNF-RII在真皮浅层血管和皮损处角质层中增加[7]。

TNF-α一旦合成、释放，并结合自身受体后，会以多种方式上调炎症反应，TNF-α可诱导角质形成细胞和内皮细胞黏附分子的表达[10]，对趋化因子的产生有上调作用，这种上调黏附分子和趋化因子的结果，就是募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，包括TNF-α，从而放大整个过程[11]。

研究发现可溶性TNF-RI和TNF-RII存在于风湿性疾病患者的血清和关节液中，并被认为是内源性TNF抑制剂。关节滑膜液分析显示PsA患者的可溶性TNF-RI和TNF-RII水平显著高于骨关节炎患者，但低于类风湿性关节炎患者[12]。

1.4 细胞因子 TNF-α可增加白介素(interleukin，IL)-1，IL-6，IL-8和核转录因子B(nuclear transcription factor B，NFB)的产生[13,14]。这些炎性细胞因子可通过刺激T细胞和角质形成细胞而合成[15]，并在银屑病发病机制中发挥作用。

体外研究发现[16]，阻断TNF-α能够使类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)滑膜中IL-1，IL-6，IL-8和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等炎性细胞因子减少。这表明TNF-α在滑膜炎症的调节中起着核心作用。TNF-α抑制剂治疗RA的临床试验中，临床表现和影像学参数显著改善，滑膜的炎性细胞浸润明显减少[17]，开创了风湿性疾病靶向治疗时代。

1.5 破骨细胞 PsA患者关节损害的细胞因子模式与皮肤中的相似，滑膜免疫组织病理研究发现，滑膜组织肥大是由T细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞等浸润引起，TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子的表达显著增加，其可刺激炎性细胞的进一步增殖，软骨细胞和成纤维细胞产生金属蛋白酶和其它酶，并刺激破骨细胞成熟和活化，导致软骨损害和骨侵蚀[18]。与在皮肤中相似，血管内皮生长因子的上调导致滑膜新血管显著增生，并且比RA明显。内皮细胞的细胞因子激活导致黏附分子的上调，并将炎症细胞吸引到滑膜和附着点的炎症部位[19]。

TNF-α诱导破骨细胞前体细胞和骨髓基质细胞表达TNF-RI，产生破骨细胞因子，例如IL-1、RANKL(NF-κB配体受体激活剂)和巨噬细胞集落刺激因子[20]。在一定水平的RANKL下，IL-1主导破骨细胞生成，并且诱导破骨细胞前体和骨髓基质细胞中的p38 MAP激酶活化，参与TNF-α介导的破骨细胞形成[20]。阻断体内TNF-α可显著抑制循环破骨细胞前体 (osteoclast precursors，OCP)的数目，高比率的RANKL与骨保护素表达使OCPs进入滑膜微环境，促进破骨细胞形成和骨吸收，表明了TNF-α在促进OCP形成中的关键作用[21]。

2 TNF-α制剂治疗PsA

TNF-α抑制剂可改善患者外周、中轴关节以及附着点炎症症状。还能改善患者功能状态、生活质量和皮肤、指甲表现。TNF-α抑制剂治疗已被证明能够延缓外周关节损害的进展[22]。

美国FDA和其他全球卫生部门对PsA的治疗批准五种TNF-α抑制剂：依那西普，英夫利昔单抗，阿达木单抗，戈利木单抗和赛妥珠单抗[23，24]。风湿病欧洲联盟和银屑病、银屑病关节炎的评估与研究小组，为PsA患者推荐使用TNF-α抑制剂，推荐用于至少一种抗风湿药治疗PsA疗效欠佳之后，也可被用来作为初始治疗[25]。一项12～24周的随机对照试验证实TNF-α抑制剂治疗PsA较安慰剂有更显著的疗效[26]，根据美国风湿病学20%改善标准，TNF-α抑制剂治疗PsA的好转率为51%～59%，而安慰剂为9%～24.3%。并且TNF-α抑制剂可抑制影像学上病变的进展。比较英夫利昔单抗、阿达木单抗和依那西普治疗PsA的临床和实验室指标，显示这些药物良好的疗效，并且其有效性和安全性没有显著差异[27，28]。

3 结语

综上可知，TNF-α通过多种环节参与PsA皮损及关节损害的产生和发展，其在本病中的作用非常重要，与其他细胞因子协同作用并贯穿于PsA发病机制中。阻断TNF-α治疗PsA取得良好的疗效，说明其在本病发病机制中的重要作用。

PsA是临床上常见疾病，其对患者身心健康及生活有很大影响，会造成劳动力降低甚至致残，一般的治疗控制欠佳、不良反应大，新型生物制剂的出现给患者带来福音，但其价格昂贵，会增加感染机会，这都是需要结合患者考虑的因素，当然TNF-α只是免疫应答的一部分，不是唯一的途径，是否有其他细胞因子抑制剂对PsA有更好的疗效尚需大样本实验证实。随着我们对PsA发病机制的理解，治疗PsA药物的选择范围也会扩大。

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Tumornecrosisfactoralphaandpsoriaticarthritis

SHIBei,RENWanming,WANGYating.

DepartmentofDermatovenereology,TheFirstClinicalHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China

RENWanming,E-mail:rwm543@sina.com

Through interfering TNF-α is effective in the treatment of psoriatic arthritis, so TNF-α may associated with the onset of psoriatic arthritis. The pathogenesis of TNF-α in the of psoriatic arthritis is reviewed in this article.

tumor necrosis factor alpha; psoriatic arthritis

(收稿：2016-10-26 修回：2016-11-01)