PR治疗慢性丙型肝炎患者营养风险的影响因素分析

张弘，李菲，衡明莉，卢诚震，孙云红，王泓午，曹武奎△

PR治疗慢性丙型肝炎患者营养风险的影响因素分析

张弘1,2,3，李菲2,3，衡明莉1，卢诚震2,3，孙云红2,3，王泓午1，曹武奎2,3△

目的 探讨使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）治疗的慢性丙型肝炎（丙肝）患者出现营养风险的影响因素。方法选取接受PR治疗的慢性丙肝患者175例，测量身高、体质量，计算体质指数（BMI），用营养风险筛查2002（NRS 2002）来进行营养风险评估，并分为有风险组（140例）和无风险组（35例）。结果2组间年龄、HCV基因型、临床类型、治疗时间及干扰素或利巴韦林是否减量差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析显示：高龄（OR值16.068，β值2.777）、干扰素减量（OR值3.096，β值1.130）、利巴韦林减量（OR值3.382，β值1.219）以及进展至肝硬化的慢性丙肝（OR值5.092，β值1.628）为营养风险的危险因素；而HCV基因型为非1b型者（OR值0.384，β值-0.957）为营养风险的保护因素。结论接受PR治疗的慢性丙肝患者营养风险发生率高。高龄、对PR不耐受、慢性丙肝进展为肝硬化的患者为发生营养风险的独立危险因素，而非1b型HCV感染者不易发生营养风险。

肝炎，丙型，慢性；干扰素α-2a；聚乙烯二醇类；利巴韦林；Logistic模型；营养风险

2014年天津市居民丙型肝炎（丙肝）患病率为24.10/10万（132/547 782），患病人数约2 400例［1］。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（PR）治疗是我国现阶段丙型肝炎病毒（HCV）感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型的HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者［2］。国家十一五重大传染病专项中丙肝的临床研究结果表明，对于HCV感染者采用PR治疗出现早期病毒学应答（EVR）者，持续病毒学应答率为90.0%［3］。尽管我国HCV感染者PR治疗效果令人满意，但PR治疗过程中出现一些不良反应，如血细胞减少、乏力、厌食、抑郁等，引起学者关注［4-6］。对于慢性丙肝患者接受PR治疗后营养状况的临床研究国内外报道不多，且研究例数较少或随访时间较短［7-11］。本研究旨在对接受PR治疗的慢性丙肝患者进行营养风险评估，为实施营养干预提供依据，提高接受PR治疗的慢性丙肝患者的依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年7月1日—30日于天津市第二人民医院丙肝一日病房接受标准抗病毒治疗的慢性丙肝患者为研究对象。入选标准：（1）HCV-RNA持续阳性及HCV-RNA≥1×103IU/mL持续超过半年。（2）接受PR连续治疗至少4周以上且接受调查时仍继续抗病毒治疗的患者。（3）患者知情同意。（4）可测得准确身高、体质量等人体学测量指标及在指定时间内进行血清学检查。（5）神志清楚，自主配合完成调查问卷。排除标准：（1）超声或放射检查发现确诊为肝癌；肝脏可疑占位性病变同时甲胎蛋白（AFP）＞100 µg/L；AFP＞200µg/L。（2）近3个月有失代偿期肝病情况，Child-Pugh评级B或C级。（3）合并其他原因引起的肝病，包括肝豆状核变性（Wilson氏病）及血色病等。（4）重叠人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒（HBV）感染。（5）有干扰素应用禁忌证，如精神疾病史（尤其是抑郁症、抑郁倾向、癫痫与癔病等）；严重的血液系统疾病（淋巴瘤、再生障碍性贫血、血友病等）；严重的肾脏疾病（慢性肾病、肾功能不全等）；未控制的消化系统疾病、甲状腺疾病和糖尿病等内分泌疾病；严重的呼吸系统疾病（肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、肺间质疾病等）；心血管系统疾病（未控制的高血压与冠状动脉粥样硬化性心脏病、纽约心功能分级Ⅲ级及以上，治疗前6个月内发生心肌梗死或行冠状动脉腔内成形术）。（6）孕妇或哺乳期妇女。（7）拒绝接受营养状况调查及人体学测量者。符合入选标准的患者175例，男80例，女95例，年龄24～73岁，平均（49.98±12.86）岁。基线HCV-RNA（5.53±1.07）IU/mL，HCV基因型1b、2a、3a、其他，分别为137、29、5、4例，白细胞介素（IL）-28B基因型CC/TT型166例、CC/GT型9例，抗病毒治疗时间为（22.34±15.96）周，体质指数（BMI）为（24.45±3.64）kg/m2。符合我国2005年慢性丙肝防治指南［10］诊断标准。

1.2 研究方法采用连续定点抽样调查方法，进行人体学测量，血常规、白蛋白及总胆固醇等生化指标检查。完成营养风险筛查2002（NRS 2002）。制定慢性丙肝患者临床资料调查登记表，详细登记所有患者一般人口学资料、诊断、基线HCV-RNA水平、HCV基因型等。

1.3 观察指标

1.3.1 人体指标对进行人体测量的医务人员统一培训，熟练使用测量仪器，为患者测量身高、体质量。研究所用测量人体电子称仪器由河南盛苑实业生产。计算BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 营养评估指标NRS 2002评定，分为初次营养评定和最终营养评定。初次营养评定由经过培训的护士采用统一问卷进行，主要以判定“是/否”的形式对BMI、体质量增长情况、摄食量及所患疾病情况调查；最终营养评定由1位有经验的临床医生采用评分制从患者的疾病诊断及营养状态两方面进行计分，其中年龄≥70岁时总分中加1分，以校正老年人营养不足，年龄校正后的总分≥3分为有营养风险。以BMI＜18.5 kg/m2判定为营养不良［11］。

1.4 实验室检查HCV-RNA检测采用荧光PCR法，试剂为COBAS Quantitative Test,v2.0。HCV基因型检测采用核酸测序法，试剂购自上海科华生物工程股份有限公司。将患者血清标本，使用HCV核酸定量检测试剂提取HCV-RNA，荧光PCR法定量检测HCV-RNA载量；同时使用RNA提取试剂提取HCV-RNA，反转录PCR法扩增HCV Core／E1区基因片段，对扩增产物进行测序，然后使用NCBI基因分型工具确定基因亚型。IL-28B检测采用基因测序法，试剂购自珠海赛乐奇生物公司。采用Sanger基因测序法检测HCV感染者IL-28B SNP rs12979860、rs8099917位点的基因型和等位基因。

1.5 患者治疗用药聚乙二醇干扰素α-2a（剂型分别为180 μg和135µg，上海罗氏公司），皮下注射，每周1次。利巴韦林分散片（剂型100 mg/片，国药集团国瑞药业有限公司），口服，15 mg（/kg·d），每日2～3次。

1.6 抗病毒治疗疗效判定早期快速病毒学应答（RVR）：抗病毒治疗4周HCV-RNA低于检测水平；EVR：抗病毒治疗12周HCV-RNA低于检测水平；延迟应答（DR）：抗病毒治疗12周HCV-RNA定量水平较基线下降2个数量级，但仍可检出；无应答（NR）：抗病毒治疗12周HCV-RNA较基线水平无下降或下降小于2个数量级。

1.7 统计学方法用SPSS 19.0进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，营养风险因素分析采用Logistic多重回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有无营养风险组间基线资料比较175例中，有风险组140例，无风险组35例。2组性别、BMI、是否初治、HCV-RNA水平和应答情况差异无统计学意义（P＞0.05），年龄、HCV基因型、临床类型、治疗时间及干扰素或利巴韦林是否减量差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

Tab.1 The nutritional risk factors for patients with chronic hepatitis C and treated with PR表1 接受PR治疗的慢性丙肝患者营养风险的影响因素

2.2 影响营养风险的回归分析以营养状况（营养不良=1，营养良好=0）为因变量，以单因素中Logistic回归分析中P＜0.05的自变量进行逐步Logistic回归分析，自变量包括年龄（＜60岁=1，≥60岁=2）、HCV基因型（HCV1b型=1，非1b型=2）、干扰素（未减量=1，减量=2）；利巴韦林（未减量=1，减量=2）、治疗时间（＜24周=1；≥24周=2）、是否初治（初治=1，复治=2）及临床类型（肝炎=1，肝硬化=2）为自变量，结果显示，高龄、治疗过程中药物减量以及进展至肝硬化的慢性丙肝是营养风险的危险因素，而HCV基因型为非1b型为慢性丙肝患者发生营养风险的保护因素，见表2。

Tab.2 The multiple regression analysis of nutritional risk in patients with chronic hepatitis C and treated with PR表2 接受PR治疗的慢性丙肝患者养风险Logistic多元回归分析

3 讨论

我国丙肝防治指南建议一旦确诊为慢性丙肝且血液中检测到HCV-RNA，即应进行规范的抗病毒治疗［12］。由于直接抗病毒药物（direct antiviral agents，DAAs）在我国尚处于临床试验阶段，尚未推广使用，因而PR治疗是我国慢性丙肝的主要治疗方案。国外研究显示，在应用PR治疗过程中部分患者出现不同程度厌食、进食量减少、消瘦等情况，发生营养不良风险增加，部分患者可能因此而中断治疗或减低用药剂量，从而影响抗病毒疗效［6-9］。

中华医学会诊疗指南中推荐应用NRS 2002对肝病等患者进行营养风险筛查。营养风险筛查的目的是检测患者是否存在营养不良及发展为营养不良的风险，按疾病的严重程度进行分级反映营养需求的增加［13］。

本研究显示慢性丙肝患者HCV基因型以1b型为主（137/175），IL-28B基因型以rs12979860CC为主（166/175），与国内研究报道相似［14］。丙肝后肝硬化患者对PR治疗耐受性差，因而接受PR治疗的肝硬化患者人数少于慢性丙肝。此外由于肝硬化由慢性肝炎进展而来，因而肝硬化患者年龄较大。

临床研究发现肝硬化患者发生营养不良的风险较高［15-17］。此外，由于肝硬化患者纤维化程度重，通常需要延长疗程或足剂量治疗，因而更增加了接受PR治疗肝硬化患者发生营养不良的风险。HCV感染多呈隐性进展。临床研究发现，随着年龄增长，病情进展风险增加［18］。此外，有研究显示年龄超过60岁的患者对PR治疗耐受性差且应答不佳［19］。本研究显示高龄是发生营养风险的危险因素。患者接受PR治疗过程中，因出现显著不适反应（如血细胞明显减少）而将抗病毒药物减量，通常“被迫”减量的患者为临床不良反应重者，因而抗病毒药物减量的患者营养风险的发生率更高［20］。不同HCV基因型感染者PR治疗剂量与疗程不同，应答指导治疗的调整策略也不一样［21-22］，其中非1b型感染者较1b型治疗剂量大，且治疗时间长，因而非1b型为营养风险的保护性因素。

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（2016-02-24收稿 2016-09-26修回）

（本文编辑 魏杰）

The influence factor analysis of nutritional risk in treatment of pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C

ZHANG Hong1,2,3,LI Fei2,3,HENG Mingli1,LU Chengzhen2,3,SUN Yunhong2,3,WANG Hongwu1,CAO Wukui2,3△
1 Department of Epidemiology，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China; 2 Tianjin Secondary People’s Hospital;3 Tianjin Liver Disease Research Institute△

ObjectiveTo explore the nutritional risk factors in patients with chronic hepatitis C(CHC),who have been accepted pegylated interferon(IFN)and ribavirin(RVB)therapy(PR).MethodsA total of 175 CHC patients treated with PR were included in this study.Data of heights,body weights,and calculated body mass index(BMI)were recorded in patients.At the same time,patients were evaluated nutritional risk with Nutritional Risk Screen 2002(NRS 2002),anddivided into risk group(n=35)and non-risk group(n=140).ResultsThere were significant differences in age,HCV genotype(1b type and not 1b),clinical type(CHC/cirrhosis),the length of treatment time and the tolerance degree for PR therapy between two groups(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that age(OR=16.068,β=2.777),IFN dosage (OR=3.096,β=1.130),RVB dosage(OR=3.382,β=1.219)and clinical type(OR=5.092,β=1.628)were nutritional risk factors.The HCV genotype(OR=0.384;β=-0.957)was protective factors for nutritional risk.ConclusionThere is higher occurrence rate of nutritional risk for CHC patients accepted PR therapy.The dependant nutritional risk factors are advanced age,intolerance for PR therapy and cirrhosis associated CHC.HCV without genotypes 1b is not a nutritional risk factor.

hepatitis C,chronic;interferon alfa-2a;polyethylene glycols;ribavirin;Logistic models;nutritional risk

R512.6+3

A

10.11958/20160073

国家科技重大专项课题（2012ZX10005004-003）

1天津中医药大学公共卫生教研室（邮编300193）；2天津市第二人民医院；3天津肝病研究所

张弘（1972），女，博士在读，主要从事急慢性肝病临床研究

△通讯作者E-mail：tjcaowk@sina.com