肥胖儿童糖负荷后血糖和胰岛素分泌特点及胰岛β细胞功能预测分析

朱凯凯，刘戈力，杨箐岩，郑荣秀，鲍鹏丽，张姗姗，程炳娟

肥胖儿童糖负荷后血糖和胰岛素分泌特点及胰岛β细胞功能预测分析

朱凯凯1，刘戈力2△，杨箐岩2，郑荣秀2，鲍鹏丽2，张姗姗2，程炳娟1

目的 分析肥胖儿童糖负荷后血糖、胰岛素分泌特点及胰岛素抵抗（IR）情况，以预测评估胰岛β细胞功能状态。方法将635例肥胖儿童按血糖水平分为血糖正常组（NGT组，483例）、糖调节受损组（IGR组，112例）和初发2型糖尿病组（DM组，40例）；按BMI水平分为肥胖1组（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2，393例），肥胖2组（BMI≥30 kg/m2，242例）。测定空腹及糖负荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖（FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG）和胰岛素水平（FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS），并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总体胰岛素敏感指数（WBISI）、胰岛细胞功能指数（HOMA-β）、早期胰岛素分泌指数（ΔI30/ΔG30）、胰岛素曲线下面积（AUCI）。结果IGR组各时间点胰岛素水平均高于NGT组，DM组在0.5 h、1 h和2 h的胰岛素水平低于IGR组（均P＜0.05）。与NGT组比较，IGR组AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM组HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM组AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR组（均P＜0.05）。肥胖2组FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1组，WBISI低于肥胖1组（均P＜0.05）；2组间FPG和ΔI30/ΔG30差异均无统计学意义。结论肥胖儿童从NGT、IGR到DM发展过程中，存在胰岛素分泌高峰后延，IR程度加重，胰岛β细胞功能代偿并最终减退。

肥胖症；血糖；胰岛素抵抗；胰岛素分泌细胞；糖尿病,2型；葡糖耐量试验；儿童

随着物质生活水平的提高和饮食结构的改变，肥胖儿童数量的不断增加，已成为大家关注的问题。有研究显示肥胖儿童存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）［1］，肥胖也是儿童2型糖尿病的危险因素，随着肥胖率的增加，2型糖尿病的患病率也在增加［2］。有效治疗糖尿病应首先立足于解除IR，尽可能地减轻胰岛β细胞高负荷，恢复胰岛细胞的功能。然而目前针对肥胖儿童糖负荷后胰岛素变化特点的研究尚少见。本研究采用口服葡萄糖耐量试验联合胰岛素释放试验（OGTT-IRT）测定肥胖儿童糖负荷后血糖、胰岛素及IR变化情况，以预测评估胰岛β细胞功能状态。

1 对象与方法

1.1 研究对象分析2012年10月—2016年3月间在天津医科大学总医院儿科门诊就诊的肥胖儿童635例，男433例，女202例，年龄5～16岁，平均（11.26±2.46）岁，肥胖根据2004年中国肥胖问题工作组制定的标准诊断［3］，所有儿童均排除遗传、代谢等因素所致的病理性肥胖和肥胖综合征。

1.2 方法

1.2.1 体格指标测定脱鞋帽，穿单衣，测量身高（cm）、体质量（kg），计算体质指数（BMI）。测量血压、腰围（WC）、臀围（HC），计算腰臀比（WHR）。

1.2.2 生化指标测定所有研究对象空腹8～10 h后进行OGTT-IRT。无水葡萄糖（1.75 g/kg，最大剂量75 g）溶于250～300 mL水中口服，采用氧化酶法测定空腹及糖负荷后0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖，记作FPG、0.5 h-PG、1 h-PG、2 h-PG、3 h-PG；采用放射免疫法同时测定各时间点胰岛素浓度，记作FINS、0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS、3 h-INS。试验过程中受试者不喝茶及咖啡，不进行剧烈运动，但无绝对卧床。胰岛素敏感性评估指标包括基础状态下的稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5，糖负荷后总体胰岛素敏感指数（WBISI）=10 000/［FINS（mU/L）×FPG（mg/dL）×平均胰岛素（mU/L）×平均血糖（mg/dL）］1/2，其中平均胰岛素=（FINS+0.5 h-INS+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS）/5，平均血糖=（FPG+0.5 h-PG+1 h-PG+2 h-PG+3 h-PG）/5，血糖单位1 mg/dL=0.055 5 mmol/L。胰岛β细胞分泌功能评价指标包括稳态模型胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），早期胰岛素分泌指数ΔI30/ΔG30=（0.5 h-INS-FINS）/（0.5 h-PG-FPG），胰岛素曲线下面积AUCI=FINS/2+1 h-INS+2 h-INS+3 h-INS/2和胰岛素分泌峰值时间频数；其中HOMAIR＞2.8定义为IR，胰岛素分泌峰值时间频数根据0 h、0.5 h、 1 h、2 h和3 h的胰岛素数值，找出胰岛素分泌峰值时间并做频数分布。

1.2.3 研究对象分组（1）按照血糖水平分组：血糖正常组（NGT组）483例、糖调节受损组［IGR组，112例，包括空腹血糖受损（IFG）及糖耐量减低（IGT），IFG为6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L且2 h-PG＜7.8 mmol/L；IGT为FPG＜7.0 mmol/L并且7.8≤2 h-PG＜11.1 mmol/L］和初发2型糖尿病组（DM组，FPG≥7.0 mmol/L或2 h-PG≥11.1 mmol/L）40例。（2）按照BMI分组：肥胖1组（23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）393例，肥胖2组（BMI≥30 kg/m2）242例。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t法；2组间比较采用t检验。不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 体格测量指标比较IGR组和DM组BMI均高于NGT组（P＜0.05），DM组与IGR组间BMI差异无统计学意义；3组间性别、年龄、WC、HC、WHR、收缩压（SBP）和舒张压（DBP）差异均无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of clinical data between three groups表1 3组间一般资料比较

2.2 各组胰岛素分泌量及分泌特点见表2。与NGT组比较，IGR组各时间点的胰岛素水平均升高，DM组FINS、3 h-INS升高，0.5 h-INS、2 h-INS降低（均P＜0.05）；DM组0.5 h-INS、1 h-INS、2 h-INS低于IGR组（均P＜0.05）。NGT组、IGR组和DM组胰岛素分泌峰值时间频数分别集中于0.5 h（57.1%）、2 h（62.5%）和2 h（62.5%），见表3。

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同时点各组OGTT-IRT结果（mU/L，）

Tab.2 OGTT-IRT results at different time points of three groups表2 不同时点各组OGTT-IRT结果（mU/L，）

＊P＜0.05；a与NGT组比较，b与IGR组比较，P＜0.05

0.5 h-INS 197.30±85.11 226.63±76.11a 145.79±91.32ab 24.956＊组别NGT组IGR组DM组F n 483 112 40 FINS 30.26±21.32 51.12±38.54a 41.25±26.21a 57.623＊1 h-INS 178.47±88.22 240.24±73.05a 163.98±89.08b 48.228＊2 h-INS 195.67±95.35 257.25±63.57a 185.77±103.60ab 117.730＊3 h-INS 85.19±74.77 178.79±99.13a 143.99±97.48a 89.121＊

Tab.3 Insulin peak time frequency of each group表3 3组胰岛素分泌峰值时间频数分布例（%）

2.3 各组血糖和胰岛素分泌功能指标比较与NGT组比较，IGR组AUCI、HOMA-IR和HOMA-β升高，WBISI和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05）；DM组HOMA-IR升高，WBISI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30降低（均P＜0.05），AUCI与NGT组差异无统计学意义。DM组AUCI、HOMA-β和ΔI30/ΔG30均低于IGR组（均P＜0.05），HOMA-IR和WBISI与IGR组差异均无统计学意义，见表4。随着FPG、2 h-PG的升高，AUCI呈先增高后降低的趋势，见图1。

2.4 不同BMI分组血糖和胰岛素分泌功能指标比较肥胖2组FINS、AUCI、HOMA-IR、2 h-PG、HOMA-β均高于肥胖1组，WBISI低于肥胖1组（均P＜0.05）；2组间FPG和ΔI30/ΔG30差异均无统计学意义，见表5。

Fig.1 The trend of AUCI changes along with the FPG and 2 h-PG图1 FPG和2 h-PG与AUCI变化趋势图

Tab.4 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups表4 各组血糖和胰岛素分泌功能指标比较M（P25，P75）

3 讨论

胰岛素分泌是一个高度动态的过程，从NGT到IGR再到DM的转变过程伴随着胰岛β细胞功能以及胰岛素分泌模式的改变，2型糖尿病主要表现为胰岛素释放高峰后移。β细胞功能障碍和胰岛素敏感性下降在2型糖尿病的发病机制中发挥关键作用，当胰岛素敏感性降低时，β细胞必须分泌更多的胰岛素以维持正常糖耐量，OGTT-IRT利用口服葡萄糖刺激胰岛素的释放，反映胰岛β细胞的功能，能够预测2型糖尿病的发展，为2型糖尿病风险提供额外的信息［4］。

有研究发现持续胰岛素分泌延迟与胰岛素敏感性、早期胰岛素反应降低以及餐后血糖增高相关，胰岛素峰值增高可能使糖耐量异常的风险增高［4-5］。另有研究表明OGTT中胰岛素分泌延迟与肥胖儿童代谢紊乱有关，形成餐后高胰岛素血症和代谢紊乱的恶性循环［6］。本研究结果显示，3组肥胖儿童均存在IR，NGT组胰岛素分泌增多，但血糖尚在正常范围内；IGR组出现典型的胰岛素分泌高峰延迟，下降缓慢，分泌量高于NGT组，此时已伴随血糖（尤其是餐后血糖）的升高，为糖尿病前期的表现；DM组血糖已无法维持在正常水平，此时IR仍存在且伴胰岛素分泌高峰延迟，但胰岛素分泌量较IGR组减少，提示长期高负荷使胰岛功能受损，胰岛细胞进行性衰竭，已转为2型糖尿病。Weir等［7］将DM演变过程中胰岛β细胞功能分为胰岛素分泌代偿、稳定适应、早期失代偿、持续失代偿、严重失代偿（衰竭）5个阶段。本研究对635例肥胖儿童进行OGTTIRT，呈现了胰岛素代偿、后延、失代偿的变化，与以上研究结果一致。另外，IGR组HOMA-β较NGT组增高，提示胰岛β细胞的代偿，DM组HOMA-β明显低于另两组，说明此时由于胰岛长期高负荷，胰岛细胞衰竭萎缩，无法维持血糖。本研究还发现IGR组、DM组WBISI较NGT组降低，提示胰岛素敏感性减低，IR程度加重。而IR是肥胖和新陈代谢紊乱的独立预测指标［8］。

Tab.5 Comparison of glucose and insulin secretion indicators between three groups with different BMI levels表5 不同BMI组间血糖和胰岛素分泌功能指标比较

第一时相分泌的早期损失一直被认为是糖尿病的一个标志［9］，ΔI30/ΔG30能较好地反映早期分泌功能。本研究显示，NGT、IGR和DM组ΔI30/ΔG30依次降低，提示胰岛早期分泌功能进行性受损。AUCI可代表二相代偿分泌，本研究中IGR组AUCI高于NGT组，DM组AUCI低于IGR组，提示长时间高血糖刺激，增加了β细胞的负担，但随着病程进展胰岛素分泌失代偿并最终下降。恢复或模拟早时相胰岛素分泌的治疗策略对治疗2型糖尿病，尤其对控制餐后血糖有重要意义。也有报道发现在日本人群中，糖耐量各个阶段肥胖患者早期相胰岛素分泌比非肥胖患者高，同时伴有胰岛素分泌的后延［10］。

有研究提出在2型糖尿病明显糖耐量变化之前的早期阶段，胰腺脂肪沉积可能损害胰岛素分泌［11］。考虑IR可能与β细胞脂毒性、游离脂肪酸抑制减弱及脂肪细胞因子分布改变有关［12-13］。本研究结果显示，与肥胖1组相比，肥胖2组IR程度加重，胰岛细胞敏感性降低，糖负荷后胰岛β细胞分泌功能上调，ΔI30/ΔG30代表的第一时相分泌差异无统计学意义，但AUCI代表的第二时相分泌代偿增加。相比成人，肥胖儿童更容易受到氧化应激的影响［14］，提示通过合理的方式控制体质量以防止出现肥胖相关IR及代谢紊乱的发生对预防2型糖尿病有十分重要的意义。本研究的不足之处在于未同时对同年龄、性别的非肥胖患者进行OGTT-IRT，还需进一步的研究。

［1］Yan YK，Hou DQ，Duan JL，et al.Trends on the prevalence rates of obesity and cardiometabolic among children and adolescents in Beijing，during 2004-2013［J］.Chin J Epidemiol，2014，35（4）：370-375.［闫银坤，侯冬青，段佳丽，等.2004—2013年北京市学龄儿童肥胖及相关代谢异常的流行趋势［J］.中华流行病学杂志，2014，35（4）：370-375］.doi：10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2014.04.006.

［2］Petersen KF，Shulman GI.Etiology of insulin resistance［J］.Am J Med，2006，119（5 Suppl 1）：S10-S16.

［3］Working Group on Obesity in China（WGOC）.Body mass index reference norm for screening overweight and obesity in Chinese children and adolescents［J］.Chin J Epidemiol，2004，25（2）：97-102.［中国肥胖问题工作组.中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准［J］.中华流行病学杂志，2004，25（2）：97-102］.doi：10.3760/j.issn 0254-6450.2004.02.003.

［4］Hayashi T，Boyko EJ，Sato KK，et al.Patterns of insulin concentration during the OGTT predict the risk of type 2 diabetes in Japanese Americans［J］.Diabetes Care，2013，36（5）：1229-1235. doi：10.2337/dc12-0246.

［5］Praveen EP，Chouhan S，Sahoo J，et al.Effect of different insulin response patterns during oral glucose tolerance test on glycemia in individuals with normal glucose tolerance［J］.Diabetes Technol Ther，2016，18（5）：316-326.doi：10.1089/dia.2015.0379.

［6］Sato H，Kikuchi T，Harada W，et al.Relation between delayed superfluous insulin secretion during an oral glucose tolerance test and metabolic disorders in obese Japanese children［J］.Clin Pediatr Endocrinol，2011，20（2）：25-32.doi：10.1297/cpe.20.25.

［7］Weir GC，Bonnerweir S.Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes［J］.Diabetes，2004，53（Suppl 3）：S16-21.

［8］Vukovic R，Milenkovic T，Mitrovic K，et al.Preserved insulin sensitivity predicts metabolically healthy obese phenotype in children and adolescents［J］.Eur J Pediatr，2015，174（12）：1649-1655.doi：10.1007/s00431-015-2587-4.

［9］Nesher R，Cerasi E.Modeling phasic insulin release：immediate and time-dependent effects of glucose［J］.Diabetes，2002，51（suppl 1）：S53-59.

［10］Iwahashi H，Okauchi Y，Ryo M，et al.Insulin-secretion capacity in normal glucose tolerance，impaired glucose tolerance，and diabetes in obese and non-obese Japanese patients［J］.J Diabetes Investig，2012，3（3）：271-275.doi：10.1111/j.2040-1124.

［11］Yokota K，Fukushima M，Takahashi Y，et al.Insulin secretion and computed tomography values of the pancreas in the early stage of the development of diabetes［J］.J Diabetes Investig，2012，3（4）：371-376.doi：10.1111/j.2040-1124.

［12］Hughan KS，Bonadonna RC，Lee S，et al.β-Cell lipotoxicity after an overnight intravenous lipid challenge and free fatty acid elevation in African American versus American white overweight/ obese adolescents［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（5）：2062-2069.doi：10.1210/jc.2012-3492.

［13］Hershkop K，Besor O，Santoro N，et al.Adipose insulin resistance in obese adolescents across the spectrum of glucose tolerance［J］.J Clin Endocrinol Metab，2016，101（6）：2423-2431.doi：10.1210/ jc.2016-1376.

［14］Leo F，Rossodivita A，Segni C，et al.Frailty of obese children：evaluation of plasma antioxidant capacity in pediatric obesity［J］. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124（8）：481-486.doi：10.1055/s-0042-105280.

（2016-06-22收稿 2016-11-04修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Characteristics of plasma glucose and insulin secretion after a glucose load and prediction of islet beta cell function in obese children

ZHU Kaikai1,LIU Geli2△,YANG Qingyan2,ZHENG Rongxiu2,BAO Pengli2,ZHANG Shanshan2,CHENG Bingjuan1
1 Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Department of Pediatric, General Hospital of Tianjin Medical University△

ObjectiveTo investigate the characteristics of plasma glucose,insulin secretion and changes of insulin resistance(IR)after a glucose load in obese children,and to predict islet β-cell function.MethodsA total of 635 obese children were classified into normal glucose tolerance(NGT)group(n=483),impaired glucose regulation(IGR)group(n= 112)and type 2 diabetes mellitus(DM)group(n=40)based on their glucose levels.Subjects were also divided into G1 group (23 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2,n=393)and G2 group(BMI≥30 kg/m2,n=242)based on their different BMI levels.Level of fast plasma glucose(FPG,0.5 h-PG,1 h-PG,2 h-PG and 3 h-PG)and insulin(FINS,0.5 h-INS,1 h-INS,2 h-INS and 3 h-INS)were measured 0 h,0.5 h,1 h,2 h and 3 h after a glucose load.Insulin resistance index(HOMA-IR),whole body insulin sensitivity index(WBISI),function of pancreatic beta-cell(HOMA-β),first-phase insulin secretion index(ΔI30/ ΔG30)and area under curve of insulin(AUCI)were calculated and compared between groups.ResultsThe value of insulin at each time point was significantly higher in IGR group than that of NGT group.The values of insulin at 0.5 h,1 h,and 2 h were significantly lower in DM group than those of IGR group,respectively(all P＜0.05).Compared with NGT group,AUCI, HOMA-IR and HOMA-β increased,but WBISI and ΔI30/ΔG30 decreased in IGR group(all P＜0.05).HOMA-IR increased but WBISI,HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Compared with IGR group,AUCI, HOMA-β and ΔI30/ΔG30 decreased in DM group(all P＜0.05).Values of FINS,AUCI,HOMA-IR,2h-PG and HOMA-β were significantly higher in G2 group than those of G1 group,but WBISI decreased(all P＜0.05).There were no significant differences in FPG and ΔI30/ΔG30 between these two groups.ConclusionFrom NGT,IGR to DM,the peak of insulinsecretion is postponed,insulin resistance is getting heavier and the compensation of insulin secretion after a glucose load is increased first and then decreased.

obesity;blood glucose;insulin resistance;insulin-secreting cells;diabetes mellitus,type 2;glucose tolerance test;child

R725.8

ADOI：10.11958/20160570

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津医科大学总医院儿科

朱凯凯（1988），女，硕士在读，主要从事小儿内分泌研究

△通讯作者E-mail:liugeli2001@126.com