肾功能损伤对N末端B型利钠肽原应用于心力衰竭诊断的影响

高小群，廉哲勋，齐玉军，迟诚

肾功能损伤对N末端B型利钠肽原应用于心力衰竭诊断的影响

高小群，廉哲勋，齐玉军，迟诚

目的：探讨不同肾功能损伤程度下N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）诊断心力衰竭的价值。

心力衰竭；N末端B型利钠肽原；肾小球滤过率

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1189.)

N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平作为指导心力衰竭临床诊断、治疗和判断预后的客观、独立指标，目前已经广泛应用于临床[1]。研究表明NT-proBNP主要通过肾小球滤过清除，易受肾功能状态的影响，故存在肾功能损伤的患者，NT-proBNP诊断心力衰竭时的临床价值一直受到质疑。本研究旨在探讨血清NT-proBNP与估测肾小球滤过率（eGFR）的相关性及心力衰竭患者在合并肾功能损伤的情况下， NT-proBNP水平的变化，并初步分析不同肾功能损伤程度下应用NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截断值，从而更好地将NT-proBNP应用于临床心力衰竭的诊断。

1 资料与方法

1.1临床资料

本研究收集自2015-05至2016-05在青岛大学附属医院心血管内科住院治疗的心血管疾病患者420例，包括冠心病185例，高血压176例，扩张型心肌病59例，年龄50～75岁，其中男219例，女201例。根据超声心动图测定的左心室射血分数（LVEF），将患者分为心力衰竭组（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常组（LVEF≥40%，n=232）。根据美国肾脏病基金会K/DOQI专家对慢性肾脏病（CKD）分期的建议，eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）为肾功能正常，90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）为轻度肾损伤；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）为中度肾损伤；eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）为重度肾损伤，分别将两组患者进一步分为肾功能正常亚组、肾功能轻度损伤亚组、肾功能中度损伤亚组及肾功能重度损伤亚组4个亚组。

1.2检测方法

采集420例患者的性别、年龄、身高、体重、平均动脉压、有无高血压、糖尿病、贫血等相关信息。采集空腹静脉未抗凝血，采用Roche cobas e411电化学发光全自动免疫分析系统检测血清NT-proBNP水平及血肌酐、血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇等指标；采用飞利浦IE Elite心脏超声诊断仪测定LVEF。eGFR的计算采用简化的肾脏病膳食改良（MDRD）公式[2]，男性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年龄-0.203，女性eGFR=186×血清肌酐值-1.154×年龄-0.203×0.742。血清肌酐的单位为mg/dl（1 mg/dl=88.41 μmol/L），eGFR的单位为ml/（min·1.73m2）。

1.3统计学分析

所有统计分析采用SPSS19.0软件完成。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分率表示，比较采用卡方检验；相关性分析采用Pearson相关系数法；组间比较采用独立样本的t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用q检验；不同肾功能损伤程度亚组应用NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截断值通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线得到。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1心力衰竭组与心功能正常组患者临床一般资料比较（表1）

心力衰竭组患者的血清NT-proBNP水平显著高于心功能正常组，且差异具有统计学意义（P＜0.05）；血清NT-proBNP与LVEF呈负相关，相关系数为-0.176（P＜0.05）。两组患者间年龄、体重指数、血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平、LVEF、有无高血压、糖尿病、贫血等指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 心力衰竭组和心功能正常组患者临床一般资料比较

表1 心力衰竭组和心功能正常组患者临床一般资料比较

注： NT-proBNP：N末端B型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

项目 心功能正常组(n=232)心力衰竭组(n=188) P值年龄 (岁) 64.69±7.95 63.81±9.84 0.495男性[例 (%)] 119 (51) 98 (52) 0.381 NT-proBNP (pg/ml) 4231.16±8329.54 6818.65±8966.28 0.044体重指数 (kg/m2) 25.73±3.96 24.72±4.26 0.096平均动脉压 (mmHg) 95.95±10.76 96.60±10.76 0.683总胆固醇 (mmol/L) 4.57±0.91 4.69±1.16 0.135甘油三酯 (mmol/L) 1.89±1.14 1.52±0.86 0.431低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 2.11±0.81 2.23±0.79 0.226高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.33±0.47 1.24±0.38 0.824血糖 (mmol/L) 6.38±2.67 6.83±3.79 0.334贫血[例 (%)] 16 (7) 13 (7) 0.955心房颤动[例 (%)] 49 (21) 50 (33) 0.200糖尿病[例 (%)] 81 (35) 82 (44) 0.243收缩压 (mmHg) 145.08±10.75 140.12±10.76 0.732舒张压 (mmHg) 86.12±7.26 81.47±8.22 0.661左心室射血分数 (%) 56.49±6.32 34.32±5.81 0.000估计肾小球滤过率 [ml/(min·1.73m2)] 60.95±26.53 67.16±22.21 0.100肾功能正常[例 (%)] 28 (12) 25 (13) 0.818轻度肾损伤[例 (%)] 101 (43) 105 (55) 0.072中度肾损伤[例 (%)] 68 (29) 36 (19) 0.097重度肾损伤[例 (%)] 35 (15) 22 (12) 0.177

2.2血清NT-proBNP与eGFR的相关性分析

血清NT-proBNP与eGFR行Pearson相关分析，为了更好地显示数据之间的关系，对变量NT-proBNP取对数，以达到更好的数据可视化效果。结果显示NT-proBNP与eGFR呈显著负相关性（总样本r=-0.664；心功能正常组r=-0.686；心力衰竭组r=-0.721，P＜0.05）。

2.3各亚组患者的血清NT-proBNP水平变化（表2）

在心功能正常组中，肾功能正常亚组与肾功能轻度损伤亚组患者血清NT-proBNP水平差异无统计学意义（P＞0.05），而肾功能轻、中、重度损伤三亚组间两两比较结果示随肾功能损伤加重，NT-proBNP水平随之升高，且差异有统计学意义（P＜0.05）。心力衰竭组中，肾功能正常及肾功能轻、中度损伤三亚组间NT-proBNP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与其他三亚组比较，肾功能重度损伤亚组患者血清NT-proBNP水平均显著升高，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4不同肾功能损伤程度下应用NT-proBNP诊断心力衰竭的ROC曲线分析（图1）

当 eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2） 时，NT-proBNP用于诊断心力衰竭的最佳截断值为1 070 pg/ml，敏感性为91.8%，特异性为72.6%，最佳曲线下面积（AUC）为 0.899（95%CI：0.846～0.952；P=0.000）；60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）时，最佳截断值为7 121 pg/ml，敏感性为80.2%，特异性为89.7%，最佳AUC为0.714（95%CI：0.550～0.878；P=0.022）； 当 eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）时，最佳截断值为33 344 pg/ml，敏感性为83.3%，特异性为80.0%，最佳AUC为0.825（95%CI：0.644～1.000；P=0.018）。

表2 各亚组患者血清NT-proBNP水平的比较（±s）

图1 NT-proBNP用于诊断不同肾功能损伤程度的心力衰竭的ROC曲线

3 讨论

心力衰竭是一种由于心脏结构或功能缺陷导致供血能力受损而无法满足身体需要的一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的终末阶段。NT-proBNP是利钠肽原（proBNP）的裂解产物，当心肌细胞受牵拉、心腔充盈压增加时，proBNP大量合成和分泌释放，proBNP在分泌过程中或进入血液时等摩尔分解为具有生物活性的含32个氨基酸的C端片段的利钠肽（BNP）和无生物活性的含76个氨基酸的N端片段的NT-proBNP。BNP的生物半衰期是20 min，而NT-proBNP的生物半衰期是60～120 min，因此，后者更便于临床检测[3]。

本研究也显示心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平较心功能正常组显著升高，且与LVEF值呈负相关。NT-proBNP水平已成为诊断心力衰竭和评估预后的客观、独立指标，但国内外研究证实，除了心功能障碍，血清NT-proBNP水平亦受很多生理学和病理生理学因素影响，如性别、年龄、肥胖、血钠水平及药物等[4]。由于NT-proBNP分子质量较大，没有清除受体，主要通过肾小球滤过排泄[5]，当eGFR显著降低时，NT-proBNP会大量蓄积，因此，肾功能损伤将会影响循环中NT-proBNP水平。李迪[6]研究证明NT-proBNP与eGFR呈负相关（r=-0.459, P＜0.001）；林青等[7]也发现eGFR是NT-proBNP的独立影响因素，eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2），NT-proBNP水平就增加27%，本研究亦显示血清NT-proBNP与eGFR呈显著负相关性。在无心功能障碍的情况下，肾功能正常的患者与肾功能轻度损伤患者血清NT-proBNP水平无明显差异，而当肾功能中、重度损伤时，血清NT-proBNP水平会有明显升高，且随eGFR降低而逐渐升高，提示由于肾脏的代偿作用，轻度肾功能损伤不会明显影响血清NT-proBNP水平，而肾功能中、重度损伤时，NT-proBNP因大量蓄积导致其水平明显升高。

本研究心力衰竭组的相关数据提示，心力衰竭合并肾功能损伤的患者，仅在肾功能重度损伤时，血清NT-proBNP水平显著升高，而在肾功能轻-中度损伤的情况下，心力衰竭患者的血清NT-proBNP水平较无肾功能损伤的患者无明显升高。

综上所述，肾功能状态会影响循环中NT-proBNP的水平，当合并肾功能中、重度损伤时，心力衰竭患者血清NT-proBNP水平显著升高。临床研究显示，心力衰竭可导致不同程度的肾功能损伤，即通常所说的心肾综合征[8]，因此，在应用NT-proBNP诊断心力衰竭时要充分考虑到肾功能状态的影响。

Januzzi等[9]通过一项国际化多中心研究发现，年龄在50～75岁的患者NT-proBNP最佳诊断临界值为900 pg/ml，应用此值诊断心力衰竭的敏感性和特异性分别为90%和84%。本研究结论提示，合并肾功能中、重度损伤的患者，NT-proBNP用于诊断心力衰竭的截断值应相应提高，根据eGFR分层界定NT-proBNP诊断伴有肾功能损伤的心力衰竭的临界值，可提高诊断准确性。ROC曲线可反映随诊断界值改变而呈动态变化的某种诊断方法的敏感性和特异性，是国际公认的用来比较诊断性试验准确性的工具。本研究通过绘制ROC曲线得出不同肾功能状态下应用NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截断值。肾功能正常或轻度损伤、肾功能中度损伤、肾功能重度损伤情况下NT-proBNP诊断心力衰竭的截断值分别为1 070、7 121、33 344 pg/ml，其最佳曲线下面积分别为0.899、0.714、0.825，均在0.7～0.9之间，说明该截断值用于诊断心力衰竭时具有较高的准确性。

本研究入选的患者可能存在其他导致血清NT-proBNP水平升高的因素，同时患者药物的使用及其他相关治疗也会影响血清NT-proBNP水平的测定，使在研究开始时实验组和心功能正常组就存在着除研究因素以外的差异。因此，进行大样本高质量的临床研究，得到更准确的截断值，以更好地诊断合并肾功能损伤的心力衰竭，是我们以后的研究方向。

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Impact of Renal Function Injury on the Diagnostic Value of NT-proBNP in Patients With Heart Failure

GAO Xiao-qun, LIAN Zhe-xun, QI Yu-jun, CHI Cheng.
Department of Cardiology, The Afliated Hospital of Qingdao University, Qingdao (266003), Shandong, China Corresponding Author: LIAN Zhe-xun, Email: lianzhexun@medmail.com.cn

Objective: To explore the impact of renal function injury on diagnostic value of NT-proBNP in patients with heart failure (HF).Methods: A total of 420 patients with cardiovascular disease at (50-75) years of age were divided into 2 groups based on left ventricular ejection fraction (LVEF): Control group, the patients with normal cardiac function, LVEF≥40%, n=232 and HF group, LVEF＜40%, n=188. According to estimated glomerular fltration rate (eGFR), each group contained 4 subgroups by Normal renal function (eGFR≥90 ml/min·1.73m2), Mild renal injury (90＞eGFR≥60 ml/min·1.73m2), Moderate renal injury (60＞eGFR≥30 ml/min·1.73m2) and Severe renal injury (eGFR＜30 ml/min·1.73m2). The changes of NT-proBNP level at diferent subgroups were observed and the optimal cut-of values of NT-proBNP for HF diagnosis were measured.Results: Compared with Control group, HF group had increased blood level of NT-proBNP, P＜0.05; NT-proBNP level was negatively related to eGFR (in all patients: r=-0.664, in Control group: r=-0.686 and in HF group: r=-0.721, P＜0.05). Within Control group, NT-proBNP level was similar between Normal renal function and Mild renal injury subgroups, P＞0.05, while it was much higher in Moderate and Severe renal injury subgroups than Normal renal function subgroup, P＜0.05.Within HF group, Severe renal injury subgroup had increased NT-proBNP level than other subgroups, P＜0.05. The best cutof value of NT-proBNP for HF diagnosis in patients with normal or mild renal injury was 1070 pg/mL (sensitivity: 91.8% and specifcity 72.6%); with moderate renal injury was 7121 pg/mL (sensitivity: 80.2% and specifcity: 89.7%); with severe renal injury was 33344 pg/mL (sensitivity: 83.3% and specifcity: 80%).Conclusion: Moderate to severe renal function injury could increase circulating level of NT-proBNP and therefore, the cut-of value of NT-proBNP for HF diagnosis should be elevated accordingly in patients of HF combing renal injury.

Heart failure; NT-pro B type natriuretic peptide; Glomerular fltration rate;

2016-07-01）

（编辑：许菁）

266003 山东省青岛市，青岛大学附属医院 心血管内科

高小群 硕士研究生 主要从事冠心病研究 Email：gaoxiaoqun199012@sina.com 通讯作者：廉哲勋 Email：lianzhexun@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2016）12-1189-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.010

方法：选取50～75岁的420例心血管疾病患者，根据超声心动图检查测定的左心室射血分数（LVEF） 将患者分为心力衰竭组（LVEF＜40%，n=188）和心功能正常组（LVEF≥40%，n=232），再按估测肾小球滤过率（eGFR）将两组均进一步分为肾功能正常亚组[eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）]、肾功能轻度损伤亚组[90＞eGFR≥60 ml/（min·1.73m2）]、肾功能中度损伤亚组[60＞eGFR≥30 ml/（min·1.73m2）]及肾功能重度损伤亚组[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）4个亚组。观察不同亚组血清NT-proBNP水平的变化及诊断心力衰竭的最佳截断值。

结果：心力衰竭组患者NT-proBNP水平明显高于心功能正常组（P＜0.05）；NT-proBNP与eGFR呈显著负相关（总样本r=-0.664；心功能正常组r=-0.686；心力衰竭组r=-0.721，P＜0.05）；心功能正常组中，与肾功能正常亚组比较，肾功能轻度损伤亚组的NT-proBNP水平无明显升高（P＞0.05），肾功能中度损伤亚组和肾功能重度损伤亚组的NT-proBNP水平均明显升高（P＜0.05）；心力衰竭组中，仅肾功能重度损伤亚组的NT-proBNP水平较其他亚组显著升高（P＜0.05）。肾功能正常或轻度损伤时NT-proBNP诊断心力衰竭的最佳截断值为1 070 pg/ml（敏感性为91.8%，特异性为72.6%），肾功能中度损伤时最佳截断值为7 121 pg/ml（敏感性为80.2%，特异性为89.7%），肾功能重度损伤时最佳截断值为33 344 pg/ml（敏感性为83.3%，特异性为80.0%）。

结论：肾功能中、重度损伤会影响循环中NT-proBNP水平，心力衰竭患者合并肾功能损伤时， NT-proBNP水平明显升高，且与肾功能损伤程度呈正相关；在肾功能损伤情况下，应用血清NT-proBNP诊断心力衰竭的截断值应相应提高。