血清salusins水平与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征高血压患者的临床分析

陈成，王先梅，杨丽霞，曹现宝，孙景豫，万秋华，秦鼐

血清salusins水平与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征高血压患者的临床分析

陈成，王先梅，杨丽霞，曹现宝，孙景豫，万秋华，秦鼐

目的：探讨血清salusins水平在原发性高血压（EH）、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）以及OSAHS并发EH患者中的变化及意义。

睡眠呼吸暂停,阻塞性；高血压；salusin-α；salusin-β

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1179.)

OSAHS并发原发性高血压（EH）患者不仅很常见，且其与单纯EH的临床诊治存在很大差异。对于0SAHS并发EH的患者，常规的降压药物往往不能明显改善24 h血压，且睡眠呼吸暂停低通气指数 （AHI）越高，降压药物的效果越差[3,4]。采用持续气道正压通气 （CPAP ）或行悬雍垂-腭-咽成形术（UPPP ）和口腔矫治器等方式治疗者，上述难治性血压常可获得较为满意的效果。但亦有研究表明CPAP、UPPP等治疗并不能降低OSAHS并发EH且正在服用降压药治疗的患者的血压[5,6]。

salusins作为新近发现的一个心血管活性肽，有salusin-α和salusin-β两种活性单体，二者均可引起快而显著的降低血压和减慢心率的作用[7,8]。本研究试图阐明salusin-α、salusin-β水平在EH、OSAHS并发EH患者血清中的变化情况，探讨其临床意义及应用前景。

1 资料与方法

1.1患者一般临床资料（表1）

收集2014-08至2015-09，在我院心内科、耳鼻喉科、睡眠监测室、体检中心就诊的云南汉族患者，选择无EH的OSAHS患者35例为OSAHS组；单纯EH无OSAHS的患者60例为EH组； OSAHS并发EH患者50例为EH+OSAHS组；无OSAHS及EH的体检者31例为对照组。高血压诊断参照文献[9]标准，入选者为初次诊断EH，或既往明确诊断EH而入选时血压控制未达标，且标本采集时已停服降压药≥2周者。OSAHS诊断参照文献[10]标准。排除标准：（1）继发性高血压的患者；（2）合并严重心、肺、消化系统疾病、肝肾功能不全的患者；（3）有感染性疾病、内分泌疾病、结缔组织病、恶性肿瘤等慢性疾病及滥用酒精或药物者；（4）有精神病史或不能理解、不能签署知情同意书及不能配合实验的患者。四组入选者性别、年龄构成差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2研究方法

（1）所有患者均在睡眠呼吸监测当晚睡前、次晨清醒时及日间测量静息血压、取平均值；（2）监测当晚测量身高（m）、体重 （kg），计算体重指数（BMI）；（3）监测次晨采集空腹静脉血5 ml，对照组由门诊体检中心采集同类型标本。上述血标本均常规离心分离血清，置-80℃冰冻保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）统一集中检测salusin-α和salusin-β，操作过程严格按照试剂盒（武汉Cloud-Clone-Corp试剂公司）说明书进行；（4）入选者在我院心内科彩超室由同一名超声科医生进行颈动脉内膜中层厚度（IMT）测量；（5）据睡眠呼吸监测结果计算AHI（AHI=每小时睡眠内呼吸暂停次数+低通气次数），并记录入院及体检常规生化结果：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 等。

1.3统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析（F检验）,多个样本均数两两比较采用S-N-K、LSD-t检验；Logistic回归法评价各变量与OSAHS并发EH之间的相关关系，相对风险度以OR和95%的可信区间（CI）表示；P＜0.05为差异有统计学意义。

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2 结果

2.1各组一般临床资料比较

各组年龄及性别构成比差异无统计学意义（P＞0.05）；（1）EH+OSAHS组 吸烟患者[32例（64%）]较对照组[11例（35%）]、OSAHS组[19例（54%）]及EH组[27例（45%）]高（P均＜0.05）；（2）BMI：EH+OSAHS组较对照组、EH组升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05），除OSAHS组与EH+OSAHS组组间比较差异无统计学意义外（P＞0.05），其余各组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；（3）收缩压（SBP）：除对照组与OSAHS组、EH组与EH+OSAHS组相比差异无统计学意义外（P＞0.05），其余组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；（4）舒张压（DBP）：EH+OSAHS组较对照组、OSAHS组、EH组均明显升高，各组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；（5）HDL-C水平：EH+OSAHS组、OSAHS组、EH组与对照组比较均降低（P均＜0.05）， OSAHS组与EH组、EH+OSAHS组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）；（6） LDL-C水平：EH+OSAHS组较对照组、OSAHS组、EH组均有所升高，差异均有统计学意义 （P均＜0.05），但OSAHS组与EH组与对照组两两相比差异无统计学意义（P均＞0.05）；（7）AHI：EH组与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05） ，其余各组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；（8）IMT：OSAHS组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但二者分别与EH组、EH+OSAHS组比较差异均有统计学意义 （P均＜0.01）。

表1 四组患者临床资料比较

表1 四组患者临床资料比较

注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；AHI：睡眠呼吸暂停低通气指数；IMT：颈动脉内膜中层厚度；OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；EH：原发性高血压。1 mmHg=0.133 kPa。与对照组比aP＜0.05；与OSAHS组比bP＜0.05；与EH组比cP＜0.05

项 目 对照组(n=31) OSAHS组(n=35) EH组(n=60) EH +OSAHS组(n=50)年龄 (岁) 44.70±9.75 41.00±6.87 43.20±5.32 43.36±7.33性别 (男/女) 23/8 28/7 45/15 38/12 BMI (kg/m2) 21.87±2.15 28.54±2.11a 24.07±2.47ab 29.31±5.79ac收缩压 (mmHg) 115.20±10.84 124.11±22.50 167.00±14.04ab179.14±19.32ab舒张压 (mmHg) 69.40±7.60 83.33±16.00a 98.53±9.64ab 109.00±9.53abcHDL-C (mmol/L) 1.70±0.25 1.23±0.51a 1.34±0.55a 1.09±0.31aLDL-C (mmol/L) 2.06±0.77 2.62±0.63 3.20±0.72 3.99±0.84abcAHI (次/h) 2.90±1.20 20.22±5.5a 3.20±1.32b 30.14±9.24abcIMT值 (mm) 0.81±0.19 0.86±0.29 1.16±0.13ab 1.39±0.2ab

2.2血清salusin-a、salusin-β水平（表2）

salusin-a：除OSAHS组与EH组差异无统计学意义外（P＞0.05），其余组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）。salusin-β：OSAHS组、对照组、EH组间两两比较差异无统计学意义外（P＞0.05）；其余组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表2 四组血清salusin-α、salusin-β水平(pg/ml，）

表2 四组血清salusin-α、salusin-β水平(pg/ml，）

注：OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；EH：原发性高血压。与对照组比aP＜0.05；与OSAHS组比bP＜0.05; 与EH组比cP＜0.05。-：无

组别 例数 salusin-α salusin-β对照组 31 7.438±1.626 10.575±1.791 OSAHS组 35 6.186±1.200a 10.279±0.530 EH组 60 5.938±1.287a 9.698±0.344 EH+OSAHS组 50 5.299±1.398abc 9.070±0.586abcF值 - 3.709 4.296 P值 - 0.018 0.010

2.3Logistic回归分析

多元Logistic回归分析结果显示，血清salusin-α、salusin-β水平与OSAHS并发EH呈负相关[salusin-α（OR=-0.736，95%CI：0.541～3.336；P＜0.05）； salusin-β（OR=-0.731，95%CI：-0.018～2.628；P＜0.05）]。血清salusin-α、salusin-β水平是OSAHS患者并发EH的独立危险因素。

3 讨论

2003年美国预防、监测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告（JNC7） 将OSAHS列为已知高血压的首位原因。OSAHS相关性高血压是一种常见的高血压的特殊类型,患者夜间血压持续升高并伴频繁发作的OSAHS[11,12]。OSAHS是反复缺氧再复氧的过程，易导致氧化应激和炎症损伤，成为慢性间歇低氧与血压相关性损害的细胞和分子基础[13,14]。长期慢性缺氧/再复氧的氧化应激状态引起夜间以副交感神经张力为主转为以交感神经张力为主的血压调节机制，交感神经活动增强可持续到白天，最终导致生理性“勺状”血压变化趋势减弱甚至消失[15-17]。

睡眠OSAHS并发EH有两个特点：（1）多数患者常先有OSAHS,以后逐渐发生高血压；（2）纠正睡眠呼吸暂停后，血压会有所下降或恢复正常。但有些OSAHS并发EH在完全纠正了睡眠呼吸暂停后，血压也不能恢复正常，仍需要一定剂量的降压药维持血压至正常，但一般性抗高血压药效果经常欠佳[3,9]。侧面反映高血压患者如果合并有睡眠呼吸暂停，会使高血压的程度加重；同时OSAHS可能更易于在高血压高危人群（较重的睡眠呼吸紊乱、伴有明显波动性的低氧血症）中诱发高血压[5,18]。研究表明，OSAHS已成为顽固性高血压的最主要病因，本文收集的85例OSAHS患者中50例并发EH，占58.82%，与国外的调查研究相符[3-5]。

但目前OSAHS并发EH的发病机制尚未完全明确，且并非所有OSAHS并发EH患者均愿意接受或能耐受CPAP治疗。因此，发现新的、更便捷有效的蛋白、细胞因子等生物学标记物将为OSAHS相关性高血压等顽固性高血压患者提供重要的临床诊治思路。

salusins是日本学者Shichiri等[7]于2003年发现的具有内源性调节作用的心血管活性肽，分别由含有28个氨基酸的 salusin-α和含有20个氨基酸的salusin-β两种活性单体组成。Salusins在人类心脏和骨骼肌几乎检测不到，但在人血浆、尿液及其他大多数组织中均含有 salusins 和 （或 ）其 mRNA 表达。推测salusins可能通过内分泌或旁分泌的方式作用于心脏，产生心血管效应[19]。salusins具有抗动脉粥样硬化等心血管效应，Watanabe等[20]表明salusins水平与EH病及其临床合并症有相关关系。salusins两种单体均可引起快而显著的降低血压和减慢心率作用，且研究表明salusin-β的降压作用强于salusin-α，是迄今发现的最有效的降压多肽。其次，salusins 可减轻缺氧/复氧引起心室肌细胞钙超载，达到保护心肌的作用[21-23]。在排除了吸烟、收缩压水平等因素后，血清salusin-α可能成为预测EH患者并发冠心病风险的生物学标记物之一[24]。

本研究结果显示，salusin-α和salusin-β水平在对照组最高，OSAHS组次之，EH组再次之，在EH+OSAHS组最低，且二者与OSAHS患者罹患高血压存在负相关关系，提示二者在高血压发生发展中起一定作用，与文献报道一致[24,25]。推测高血清salusin-α和salusin-β可能是OSAHS并发EH的抑制因子之一。而这种抑制作用可能是通过抑制自身血压升高、减轻缺氧/复氧引起的心室肌细胞的钙超载、抗动脉粥样硬化等实现[7，21,22]。该研究中，血清salusin-α和salusin-β水平在EH组、0SAHS+EH组患者中明显降低。而高血压患者一般交感神经活性增强，尤其在OSAHS并发EH患者中，夜间交感神经张力明显增强，取代副交感神经成为主要调控机制[26,27]。故推测salusins可能通过激活副交感神经起到降压的作用。血清salusin-α水平在单纯EH组和OSAHS组之间差异无统计学意义（P＞0.05），OSAHS组血清salusin-β水平与对照组和EH组比较差异无统计学意义（P＞0.05），该结论可能与环境因素有一定关联。因云南地处低纬高原，空气干燥而稀溥，长期居住于慢性缺氧环境下的居民，供氧与耗氧失去平衡，低氧刺激肾脏促红细胞生成素（EPO）生成增加，引起红细胞代偿性增加，血液粘稠度增高、微循环障碍、组织缺氧，最终引起全身多器官缺血、缺氧性改变[18,28]。推测这种低氧通气反应钝化导致的病理改变可能对该地区高血压人群的血清salusins水平产生一定影响，最终得出EH组和OSAHS组salusin-α、salusin-β差异无统计学意义。但也不排除与样本量过小、单中心的局限性研究有关。

结语：salusins作为一种心血管活性肽，其血清水平与EH、OSAHS并发EH密切相关。

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（编辑：常文静）

读者·作者·编者

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《中国循环杂志》编辑部

Clinical Analysis for Serum Level of Salusins and Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome in Patients With Hypertension

CHEN Cheng, WANG Xian-mei, YANG Li-xia, CAO Xian-bao, SUN Jing-yu, WAN Qiu-hua, QIN Ding.
Department of Cardiology, Kunming General Hospital of Chengdu Military Command, Kunming(650032), Yunnan, China Corresponding Author: WANG Xian-mei,Email: wangxianmei89@tom.com

Objective: To explore the changes and signifcance of serum level of salusins in patients with essential hypertension (EH), obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) and OSAHS complicated hypertension.Methods: Our research included 4 groups: EH+OSAHS group, n=50, EH group, n=60, OSAHS group, n=35 and Control group, n=31 healthy subjects. Blood pressure, AHI index, body weight, height and routine biochemical examination were conducted and recorded in all subjects, serum levels of salusin-α and salusin-β were detected by ELISA, the relationship between each variable and OSAHS complicated hypertension was studied by multivariate Logistic regression analysis.Results:① Serum levels of salusin-α were reduced accordingly as in Control group (7.438±1.626) pg/ml, in OSAHS group (6.186±1.200) pg/ml, in EH group (5.938±1.287) pg/ml and in EH+OSAHS group (5.299±1.398) pg/ml; for diference between OSAHS group and EH group, P＞0.05 and for diferences between other groups, all P＜0.01.②Serumlevels of salusin-β were decreased accordingly as in Control group (10.575±1.791) pg/ml, in OSAHS group (10.279±0.530) pg/ml, in EHgroup (9.698±0.344) pg/ml and in EH+OSAHS group (9.070±0.586) pg/ml; for diferences between OSAHS group and Control group, EH group, both P＞0.05 and fordifferences between other groups, all P＜0.05.③ Multivariate Logistic regressionanalysis showed that serum level of salusin-α was independently and negatively related to OSAHS complicated hypertension (OR=-0.736, P＜0.05); serum level of salusin-β was independently and negatively related to OSAHS complicated hypertension (r=-0.731, P＜0.05).Conclusion: Low serum levels of salusin-α and salusin-β were related to OSAHS complicated hypertension.

Sleep apnea, Obstructive; Hypertension; Salusin-α; Salusin-β

2016-02-25）

650032 云南省昆明市，成都军区昆明总医院 心血管内科（陈成、王先梅、杨丽霞、万秋华、秦鼐），耳鼻咽喉颌面外科（曹现宝、孙景豫）

陈成 硕士研究生 研究方向为高血压动脉粥样硬化的防治 Email：799447268@qq.com 通讯作者： 王先梅 Email：wangxianmei89@tom.com

R54

A

1000-3614（2016）12-1179-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.008

方法：选择OSAHS并发EH患者50例，设为EH+OSAHS组，同期住院治疗的单纯EH患者60例为EH组、OSAHS患者35例为OSAHS组，同期体检中心健康体检者31例为对照组。检测并记录入选者血压、睡眠呼吸暂停低通气指数 （AHI）、身高、体重以及常规生化结果；应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清salusin-α及salusin-β水平。多元Logistic回归分析评价各变量与OSAHS并发EH的相关性。

结果：（1）血清salusin-α水平在对照组（7.438±1.626） pg/ml、OSAHS组（6.186±1.200） pg/ml、EH组（5.938±1.287）pg/ml、EH+OSAHS组（5.299±1.398）pg/ml中逐渐降低，除OSAHS组与EH组差异无统计学意义外（P＞0.05），其余组间两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）；（2）血清salusin-β水平在对照组（10.575±1.791）pg/ml、OSAHS组（10.279±0.530）pg/ml、EH组（9.698±0.344）pg/ml、EH+OSAHS组（9.070±0.586）pg/ml水平依次降低；OSAHS组与对照组及EH组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）； （3）多元Logistic回归分析结果显示，血清salusin-α水平与OSAHS并发EH呈独立负相关[比值比（OR）=-0.736，P＜0.05]；血清salusin-β水平与OSAHS并发EH呈独立负相关（OR =-0.731，P＜0.05）。

结论：低血清salusin-α水平、salusin-β水平与OSAHS并发EH相关。