华法林与阿司匹林预防老年房颤患者脑卒中的系统评价

张　帆，徐贵丽，邹文红，邓　琴，何功浩，何洪静

华法林与阿司匹林预防老年房颤患者脑卒中的系统评价

张帆，徐贵丽，邹文红，邓琴，何功浩，何洪静

目的评价华法林与阿司匹林预防老年房颤患者脑卒中疗效及安全性。方法检索PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、VIP和CBM数据库，收集公开发表的华法林与阿司匹林预防老年房颤患者脑卒中比较的随机对照试验 （RCT），利用RevMan 5.2.7软件进行Meta分析。结果最终纳入23个RCT，共4931例老年房颤患者（≥60岁）。Meta分析结果：华法林预防脑卒中的疗效优于阿司匹林；两药发生严重或致死性出血不良反应无明显差异，但单独对中国老年患者进行分析，华法林风险高于阿司匹林。结论华法林能有效预防老年房颤患者脑卒中，但在中国人中应关注其引起的严重出血问题。

华法林；房颤；脑卒中；出血；系统评价

房颤是临床常见的心律失常之一，脑卒中是房颤患者死亡或残疾的最严重后果，特别是老年患者（≥60岁）更应引起重视，临床常用抗栓药物是华法林和阿司匹林。虽然目前已发表有相关的系统评价[1-2]，但其纳入的研究对象包括出血风险不高的青年和中年患者。针对房颤及出血风险均增高的老年人群，并未运用系统评价和Meta分析进行探讨，也未单独对中国人群进行分析。本研究运用系统评价和Mate分析，探讨华法林与阿司匹林预防老年房颠患者脑卒中的疗效及安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1文献纳入和排除标准

1.1.1研究对象年龄≥60岁；性别、种族不限。

1.1.2干预措施试验组：华法林，剂量根据INR （2.0～3.0）调整；对照组：阿司匹林，剂量75～325 mg/d。

1.1.3结局指标发生脑卒中 （缺血性及出血性）；严重及致死性出血事件。脑卒中经CT或MRI证实；严重及致死性出血包括威胁生命的或致命的出血；需要输血或手术的出血。

1.1.4文献纳入标准随机对照试验（RCT）；全文文献；对同一作者重复发表的文献，选择质量最高且样本量最大的一篇。

1.1.5文献排除标准随机方法不正确；原文中未提供本系统评价需要的数据；结果表达不明确，难以获得期望的重要数据；重复发表的文献。

1.2文献检索（1）笔者自己检索PubMed（1966～2013.08）、Cochrane（1999～2013.08）、Embase（1966～2013.08）、CNKI（1979～2013.08）、VIP（1989～2013.08）、CBM（1978～2013.08）。（2）检索策略：根据PubMed CBM确定检索主题词，检索主题词的相关近义词和同义词等，用OR和（或）AND关系进行检索。（3）英文主题词：warfarin、aspirin、atrialfibrillation。（4）英文自由词：warfarin、coumadine、warfarin sodium、warfant、marevan、tedicumar、aldocumar；aspirin、acetylsalicylicacid、acylpyrin、aloxiprimum、colfarit、dispril、easprin、ecotrin、endosprin、magnecyl、micristin、polopirin、polopiryna、solprin、solupsan、zorprin、acetysal；atrial fibrillation、auricular fibrillation、AF。（5）中文主题词：华法林、阿司匹林、心房颤动。（6）中文自由词：华法林、华法令、双香豆素；阿司匹林、阿斯匹林、拜阿司匹林、肠溶阿司匹林；心房颤动、心房纤颤、房颤。

1.3方法学质量评价与资料提取由两位研究者独立对符合纳入标准的文献进行资料提取，两位研究者交叉核对资料提取情况，若遇到分歧请有循证经验的专家解决。根据Cochrane系统评价员手册中关于RCT的质量评价标准[3]，利用RevMan5.2.7软件中的偏倚风险评估工具进行评价。评价内容包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6项标准，评价结果分为 “低偏倚风险”、“不清楚偏倚风险”和“高偏倚风险”。

1.4统计学方法采用RevMan5.2.7软件对数据进行Meta分析。各临床试验结果的异质性检验输入数据后软件自动进行，无异质性则选择固定效应模型进行Meta分析，有异质性则选择随机效应模型进行Meta分析。计数资料计算相对危险度 （RR）及95%可信区间。

2　结果

2.1各纳入研究质量及特点最初检索到7237篇文献，依据纳入及排除标准，阅读标题、摘要和全文，最终纳入23篇文献，其中英文5篇[4-8]，中文18 篇[9-26]。

23个研究共纳入4931例患者，试验组2340例，对照组2591例。各纳入研究基本特征见表1。纳入研究中有 8个研究[4-8,10,13,22]在文献中明确指出了具体的随机方法，4个研究提及完善的分配隐藏方案[7-9,13]，5个研究提及退出或失访人数[7-9,13]。

2.2Meta分析结果

2.2.1华法林与阿司匹林组发生脑卒中的比较所有研究均进行了两组发生脑卒中的比较，结果显示华法林组发生脑卒中事件少于阿司匹林组 [RR= 0.35，95%CI(0.28，0.45)，P＜0.01]，Meta分析见图1。单独对其中来自中国的19个研究进行Meta分析[7,9-26]，华法林组发生脑卒中事件同样低于阿司匹林组[RR=0.25，95%CI（0.18，0.35），P＜0.01]。

2.2.2两组发生严重或致死性出血的比较有7个研究[4-8,10-11]进行了严重或致死性出血不良反应的比较，两组比较无统计学差异 [RR=1.30，95%CI （0.90，1.88），P=0.17]，Meta分析见图2。但单独对其中来自中国有严重或致死性出血的结局的3个研究进行Meta分析[7,10,11]，结果显示华法林组发生严重或致死性出血的不良事件高于阿司匹林组[RR=2.86，95% CI（1.40，5.87），P<0.01]，Meta分析见图3。

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3　讨论

目前，已发表的比较华法林与阿司匹林预防房颤脑卒中疗效的RCT多数未对患者年龄分层，针对老年患者文献较少，且单一的研究不能有力证明老年患者适宜的抗凝方法。因此，本研究纳入年龄≥60岁患者的RCT，运用系统评价比较两者疗效和安全性，且考虑中国人遗传背景差异，将来自中国的研究再进行Meta分析，以获得针对中国患者更合适的治疗方案。

3.1结果分析本研究结果显示，华法林组脑卒中发生率为3.8%，阿司匹林组为10.3%，华法林预防效果优于阿司匹林。对来自中国的RCT进行Meta分析，结果保持一致。华法林和阿司匹林最常见的不良反应是出血，严重的颅内、胃肠道等出血甚至会导致死亡。对来自中国的RCT进行Meta分析，结果显示，华法林组严重或致死性出血发生率为5.2%，阿司匹林组发生率为1.9%，华法林风险高于阿司匹林。但同时纳入国外患者进行Meta分析却无显著性差异。导致这种结果的原因可能与中国人遗传背景及饮食习惯不同有关，提示中国老年房颤患者使用华法林治疗时，应更加注重严重出血不良事件。

图1　华法林与阿司匹林预防老年房颤患者所有脑卒中结果比较

图2　华法林组与阿司匹林组发生严重或致死性出血结果比较

图3　中国老年房颤患者华法林组与阿司匹林组发生严重或致死性出血结果比较

3.2本系统评价的局限本系统评价纳入的文献同质性较高，对比性较强，但部分中文文献质量偏低，可能对结果产生一定影响，如干预措施中阿司匹林用药剂量不同、随访时间有异，部分中文文献中期望的结局指标无报道等，以致各研究间存在一定临床异质性。另外本研究未考虑房颤患者危险分层因素，原因是根据危险分层进行华法林和阿司匹林对比的RCT较少，若今后相关研究的RCT量增多，应立即进行系统评价和Meta分析的更新。

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R 541.75

A

1004-0188（2016）01-0072-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.026

650011昆明，昆明市第一人民医院药学部（张帆)；成都军区昆明总医院药学部 (徐贵丽，邹文红，邓琴，何功浩，何洪静)

徐贵丽，电话：13888968839

（2015-04-23）