以血小板减少为首发症状的婴儿自身免疫性肝炎2例

杨梅雄　唐　清　吕自力　王琳琳　欧佳琏　单庆文



·病案报告·

以血小板减少为首发症状的婴儿自身免疫性肝炎2例

杨梅雄1唐清1吕自力2王琳琳1欧佳琏1单庆文1

1　病例资料

例1，女，1岁2个月，2013年12月31日因“反复皮下瘀点10月余，肝功能异常6月余”就诊于广西医科大学第一附属医院(我院)儿科，以肝功能损害待查收入我院。

患儿入我院前8个月因“上呼吸道感染后面部出现粟粒大小的青色瘀点”就诊当地医院，血常规PLT 32×109·L-1，抗核抗体(ANA)、抗dsDNA、抗干燥综合征(SS)抗原A抗体(SSA)、SSA/Ro52KD均阳性，骨髓细胞学检查符合特发性血小板减少性紫癜(ITP)。外院诊疗过程中家长多次自行停药致 PLT反复降低，均予IVIG、氢化可的松或地塞米松治疗后PLT可回升。6个月前曾至我院就诊，诊断为ITP，肝功能：GGT 215 U·L-1，ALT 1 035 U·L-1，AST 366 U·L-1，口服泼尼松和护肝等治疗效果欠佳。此后又多次至我院就诊建议住院治疗未果，且多次自行停药，反复出现皮下瘀点、肝功能异常，渐出现皮肤黄染。

患儿系G1P1，36周剖宫产娩出。既往体健，否认食物、药物过敏史。患儿父母体健，非近亲婚配，患儿有一个同父异母哥哥肢体瘫痪。

入院查体：神志清楚，精神可。皮肤巩膜中至重度黄染，颜面见粟粒状皮疹，腹部膨隆，肝右肋下平脐边钝，质中，脾脏左肋下扪及1.5 cm，质中，移动性浊音(±) 。心、肺和神经系统查体未见异常。腹部B超示肝实质光点增粗、回声增强；脾肿大、腹腔积液。骨髓细胞学检查：骨髓增生明显活跃，粒、红两系造血基本正常，巨核系产板功能稍减低。肝穿刺病理如图1所示，实验室检查结果见表1。

入住我院后自身免疫性肝炎(AIH)诊断积分21分，诊断AIH伴肝硬化失代偿期，予甲泼尼龙2 mg·kg-1·d-1，病情好转后以小剂量甲泼尼龙维持，家属治疗依从性好，定期复诊。目前予甲泼尼龙+硫唑嘌呤抑制免疫反应，继续护肝利胆辅助治疗。患儿血生化指标仍未完全缓解(表1)，建议行肝移植。

例2，男，6月龄，2015年9月18日因“发现PLT、肝功能异常3个月，咳嗽5 d”就诊于我院儿科，以肝功能异常收入我院。

表12例自身免疫性肝炎患儿实验室检查结果

入院时实验室指标例1例2入院和随访期实验室指标例1例2PLT/×109·L-166.4150Coombs’实验+-IgG/g·L-115.3420.45血清EB病毒抗体-+γ球蛋白/%29.932.6肝穿刺病理原位杂交EBERs未测-AST/U·L-1108467自身免疫性肝病抗体谱--ALT/U·L-115449各型肝炎病毒病原体--GGT/U·L-119025巨细胞病毒抗体--总胆红素/μmol·L-1139.34.5肾功能--直接胆红素/μmol·L-1102.52.3血乳酸--总蛋白/g·L-152.483.4血氨--白蛋白/g·L-126.540.9空腹血糖--活化部分凝血酶原时间/s81.934甲胎蛋白-未测凝血酶原时间/s49.413血铜--纤维蛋白原/g·L-11.513.2铜蓝蛋白--人抗中性粒细胞核周抗体±-随访AST/U·L-166(19个月后)40(5个月后)抗髓过氧化物酶±-随访ALT/U·L-159(19个月后)20(5个月后)抗心磷脂抗体-+随访GGT/U·L-177(19个月后)15(5个月后)抗β2糖蛋白-Ⅰ-+随访IgG/g·L-111.26(19个月后)16.03(5个月后)

图1　例1肝穿刺病理所见(苏木精-伊红染色)

患儿入院前3个月因“发热伴全身散在针尖大小出血点”在外院就诊。血常规WBC 24.2×109·L-1、RBC 3.85×1012·L-1、Hb 101 g·L-1、PLT 64×109·L-1；肝功能：AST 151 U·L-1，ALT 186 U·L-1；EB病毒抗体(EBVCA-IgM、EA-IgG)阳性；腹部B超示肝脾肿大。予IVIG联合糖皮质激素PLT可回升，诊断ITP。外院诊疗过程中家长多次自行停药致转氨酶反复升高，均予糖皮质激素及护肝治疗后转氨酶可渐下降。

患儿系G1P1，足月顺产，既往体健，否认药物食物过敏史。患儿父母体健，非近亲婚配。

入院查体：神志清楚，精神可。全身皮肤可见淡红色针尖大小陈旧性出血性皮疹，肝右肋下扪及5 cm，脾左肋下扪及6 cm，均质地中等，全身未见水肿。心、肺和神经系统查体未见异常。腹部B超示肝实质回声增粗，肝脾大。骨髓细胞学检查：骨髓增生明显活跃，粒、红两系造血基本正常，巨核细胞少见，幼淋0.08。肝穿刺病理示大范围界面性肝炎，肝细胞玫瑰花样结节形成。实验室检查结果见表1。

入院AIH评诊断积分17分，确诊AIH伴早期肝硬化，予泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1治疗，并辅以护肝、利胆等治疗血生化指标正常(表1)。

2　讨论

AIH是一种慢性炎症性肝病，呈全球性分布，各种族各年龄段均可发病，儿童或青少年及中老年为高发人群[1]，男女比例为1∶3.6[2]。主要以血清转氨酶升高、高γ-球蛋白血症、循环中多种自身抗体阳性、与人类白细胞抗原-DR3或DR4相关、肝组织学碎片状坏死伴淋巴细胞浸润和界面性肝炎、对免疫抑制剂治疗应答好为特征。

AIH被认为是一种少见疾病，近年儿童AIH发病率呈明显升高趋势，全球患病率为(2～17)/10万，美国犹他州儿童AIH患病率为3/10万，新加坡儿童AIH患病率为4/10万[3,4]。国内已报道40余例AIH患儿，最小发病年龄为1.3岁，但尚无患病率和平均发病年龄的相关数据[5～9]。与成人患者相比，儿童AIH更多地表现为起病急，进展快，对免疫抑制剂治疗应答好，如及时诊断、治疗，可有效改善预后。

AIH为临床表现、实验室检查和组织病理学多样化的综合征。儿童AIH的临床表现可大致分为3种：①肝炎型，40%的患儿临床症状与急性病毒性肝炎相似；②隐匿型：起病隐匿占25%～40%，导致诊断困难，延误治疗；③肝硬化型：10%的患儿在做出诊断时已存在肝硬化[10]。肝炎病毒、EB病毒和单纯疱疹病毒可作为AIH的诱因[11]，在诊断为AIH之前可经历各种病毒感染，约28.6%易感者在诊断为AIH时已感染EB病毒[1]。本文2例患儿的AIH抗体谱、各型肝炎病毒病原体和巨细胞病毒抗体均为阴性，例2在诊断AIH 前，外院检查示EB病毒感染，曾予常规抗病毒治疗，我院肝脏病理检查排除了EB病毒所致肝炎。本文2例患儿在确诊时已伴肝硬化，故考虑为肝硬化型。

AIH可伴发多种自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎(AIT)、Graves′病、溃疡性结肠炎(UC)、ITP、系统性红斑狼疮(SLE)和多发性肌炎等[1,12]。研究发现AIH患者并发ITP的发生率约为3%[13]，其相关机制目前尚不清楚。Kurihara等[14]认为， AIH和ITP病情是同时进展的，提示这2种疾病的发病机制存在关联。此外，抗硫肝脂抗体滴度与AIH、ITP病情相平行，提示硫肝脂在自身免疫性疾病发病机制中起作用。本文2例未行抗硫肝脂抗体检测。目前，国内外尚无婴儿AIH合并ITP的文献报道。本文2例均以“PLT减少、皮肤出血点”在外院首诊，病程渐出现肝功能异常，尽管患儿家长外院治疗期间用药依从性不好，但激素联合IVIG治疗后PLT可渐恢复至正常，我院骨髓穿刺符合ITP诊断，诊断AIH合并ITP。

有报道发现，AIH及SLE患者均可出现ANA、抗ds-DNA抗体阳性[15]，且抗 SSA 和(或)抗 SSB 、抗Ro52阳性可见于AIH、SS和SLE等自身免疫性疾病[16]。本文例1颜面部瘀点、PLT减低、溶血性贫血，外院抗ds-DNA抗体、抗SSA、抗SSA/Ro52KD抗体及抗ANA抗体曾阳性，诊断SLE证据不足，但可用AIH 或ITP解释；此外在我院住院治疗期间，未观察到SS的相关表现，诊断SS依据不足。抗磷脂抗体(aPLs)主要包括抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体(β2GP-Ⅰ)，约5%的健康人群、SLE和极少数AIH患者可以出现aPLs阳性。AIH患者伴发抗磷脂综合征极其罕见[17]。本文例2虽aCL、β2GP-Ⅰ阳性，其母亲自身抗体检测存在aCL、β2GP-Ⅰ弱阳性。结合发病年龄仅6月龄及临床表现，考虑为母体胎传抗体或AIH导致的可能性较大。

根据血清学自身抗体检测结果，儿童AIH主要分为2型：1型主要表现为ANA和(或)SMA阳性，约占2/3，更倾向于慢性病程，肝脏合成功能受损更明显，表现为凝血酶原时间延长、低蛋白血症，在初诊时即存在肝硬化。例1外院抗ANA抗体阳性，我院活化部分凝血酶原时间及凝血酶原时间明显延长、纤维蛋白原降低，伴低蛋白血症，确诊AIH时已伴肝硬化，故考虑为1型AIH。2型AIH 表现为抗肝肾微粒体抗体和(或)肝细胞浆1型抗体阳性。相对于1型AIH发病年龄更小，有婴儿期发病的报道，血清胆红素、转氨酶水平增高及发生暴发性肝衰竭的概率更高，常合并选择性IgA缺陷[18]。本文例2分型目前尚不明确。AIH的分型在临床症状上无特异性且对临床治疗无特别指导意义。在儿童自身抗体的阳性率及滴度均较低，任何滴度的自身抗体，联合诊断积分系统的其他必需条件，即可足够确诊AIH[19]。

肝穿刺是诊断AIH的必备条件，是早期诊断AIH的重要手段。当诊断延误或伴有其他自身免疫性疾病如硬化性胆管炎时，儿童AIH的病情可比成人严重，约50%的儿童发病时已伴肝硬化[20]。本文例1首次入住我院时已处于肝硬化失代偿期，提示临床考虑AIH的儿童，若无禁忌证，应尽早行肝穿刺检查。

儿童AIH诊断可参照国际自身免疫性肝炎工作组提出的成人诊断积分系统，但成人简易评分标准因不能区分AIH与自身免疫性胆管炎，而不适用于儿童[21,22]。目前AIH的诊断无特异性标志物，需结合临床特征、免疫学、血生化及肝穿刺结果。AIH临床症状常不典型，易漏诊、误诊，需与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病和肝豆状核变性等鉴别。当出现高γ球蛋白血症和(或)其他自身免疫性疾病的急慢性肝病或无法解释的急慢性肝炎、肝硬化时均需考虑AIH可能。本文2例多次血生化提示ALT、AST、GGT、IgG、γ球蛋白升高，肝穿刺活检示界面性肝炎、肝细胞玫瑰花样结节及假小叶形成。例1依据血清学检查各型病毒病原体阴性、ANA(+)、pANCA(±)和治疗后反应，AIH评分21分，诊断为AIH并肝硬化；例2依据EB病毒抗体阳性、aCL、β2GP-I阳性、肝脏病理原位杂交检测排除EB病毒所致肝炎，AIH诊断积分17分，诊断为AIH伴早期肝硬化。

AIH治疗包括使用大剂量糖皮质类激素诱导缓解期阶段和使用小剂量糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤维持缓解期2个阶段。例1早期因难治性PLT减少长期在外院及门诊予糖皮质激素不规范治疗，并渐出现胆汁淤积性肝炎表现，首次住院确诊AIH后予足量甲泼尼龙治疗，病情迅速趋于稳定和好转；例2确诊AIH后予泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1治疗后，肝功趋向正常。提示AIH的治疗应早期、足量使用激素，可使病情得到较快控制。

本文2例在我院确诊AIH前，在外院均出现了治疗依从性差。例1经历1年余，确诊时已发展至肝硬化失代偿期，例2确诊时也有早期肝硬化表现。对于AIH除须早诊断、早治疗外，应加强对治疗依从性的教育。

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(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.013

广西医科大学第一附属医院1 儿科，2 病理科南宁，530021

单庆文，E-mail:shanqw333@163.com

2016-01-30

2016-04-01)