中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南(标准版)

《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南》制定工作组：

罗双红1　舒　敏1　温　杨1　丁俊杰2　龚宗容1　张　萍2　高　珊1　郭　琴1　朱　渝1　谭　珊1　苗瑞雪1　万朝敏1　张崇凡2



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中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南(标准版)

《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南》制定工作组：

罗双红1舒敏1温杨1丁俊杰2龚宗容1张萍2高珊1郭琴1朱渝1谭珊1苗瑞雪1万朝敏1张崇凡2

1　目标人群

0～5岁病因不明的急性发热儿童。

2　应用人群

儿科医生和护理人员、急诊科医生和护理人员，全科医生和护理人员。

3　相关词语

推荐意见和推荐说明中会涉及如下词语，对这些词语做出如下定义。

3.1发热[1]体温升高超出1 d中正常体温波动的上限。以某个固定体温值定义发热过于绝对，但大多数医学研究采用肛温≥38℃为发热，临床工作中通常采用肛温≥38℃或腋温≥37.5℃定义为发热。

3.2急性发热[2]发热时间≤7 d。

3.3病因不明发热[2～4]经详尽的病史询问和体格检查后，急性发热的病因暂时不明确。

3.4一般情况良好[5]有儿科临床经验的医生进行体格检查时，未发现包括呼吸、心率、血压、毛细血管再充盈时间和经皮外周血氧饱和度在内的生命体征异常。

3.5感染中毒症状[3]呼吸、心率、血压、毛细血管再充盈时间、经皮外周血氧饱和度等生命体征不稳定，面色异常(苍白或发绀)，嗜睡，难以安抚的烦躁。

3.6严重疾病[1]如延误诊断或治疗可能造成死亡或残疾的发热性疾病，包括：脓毒症、菌血症、细菌性脑膜炎、肺炎(各种病原体感染)、泌尿系统感染、胃肠炎、皮肤软组织感染、化脓性骨髓炎、关节炎、中耳炎，疱疹病毒感染、病毒性脑炎、病毒性脑膜炎、手足口病和川崎病。

3.7严重细菌感染[1，3]包括：脓毒症、败血症、菌血症、细菌性脑膜炎、细菌性肺炎、细菌性泌尿系统感染、细菌性胃肠炎、皮肤软组织感染、化脓性骨髓炎、化脓性关节炎和中耳炎。

3.8隐匿性菌血症[6]病因不明发热儿童，一般情况良好，但血液中存在致病菌。

3.9针对横断面研究的样本量说明[7]大样本量：样本数≥检出率的精确度控制在±0.5%范围内所需样本数；中等样本量：检出率的精确度控制在±0.5%范围内所需样本数>样本数≥检出率的精确度控制在±1.0%范围内所需样本数；小样本量：样本数<检出率的精确度控制在±1.0%范围内所需样本数。

4　推荐意见及说明

推荐意见和推荐强度基于有相对普遍指导意义的证据，临床医生可不拘泥于指南的推荐意见和推荐强度，对急性发热的个体儿童进行诊断和处理。

推荐意见采用GRADE标准，标注在推荐意见后的括号内；1表示推荐或不推荐，2表示建议或不建议；A、B、C、D依次为高、中、低、极低证据质量等级。1A代表高质量证据推荐或不推荐，2D代表极低质量证据建议或不建议。

问题1适合0～5岁儿童的体温测量工具和测量部位

儿童测量肛温时，电子体温计与水银体温计测量温度差异小(2D)；儿童测量腋温时，电子体温计与水银体温计测量温度差异很小(1D)

推荐说明： 1篇对135例2月龄至2岁儿童行477例次体温测量横断面研究文献[8]显示，肛温电子体温计比水银体温计高0.2℃(95%CI：0.07～0.33℃)。纳入年龄<17岁儿童的4篇横断面研究文献[8～11]的Meta分析(n=1 123)结果显示，腋温电子体温计与水银体温计相差约0.01℃(95%CI：-0.13～0.14℃)。

新生儿测量腋温时，电子体温计与水银体温计测量温度差异很小(2C)

1篇纳入663例新生儿[胎龄(36±3.6)周，日龄(11±7.4)d]体温测量的横断面研究文献[10]结果显示，腋温电子体温计与水银体温计相差0.01℃(95%CI：-0.03～0.05℃)。

电子体温计测得儿童腋温与水银体温计测得儿童肛温低约0.2℃(1C)，电子体温计测得儿童口温比水银体温计测得儿童肛温低约0.5℃(2D)

推荐说明：纳入<6岁儿童的3篇横断面研究文献[10～12]的Meta分析(n=904)结果显示，电子体温计测得的平均腋温比水银体温计测得的平均肛温低约0.23℃(95%CI：-0.27～-0.19℃)；其中1篇663例新生儿[胎龄(36±3.6)周，日龄(11±7.4)d]体温测量横断面研究文献[10]显示，电子体温计测得的平均腋温比水银体温计测得的平均肛温低约0.22℃(95%CI：-0.26～-0.18℃)。1篇81例<2岁儿童体温测量横断面研究文献[13]显示，电子体温计测得的平均口温比水银体温计测得的平均肛温低约0.47℃(95%CI：-0.57～-0.37℃)。

儿童元素汞暴露主要来自于水银体温计使用中的破碎(1B)，并且可导致玻璃碎片损伤(1D)。电子体温计是替代水银体温计测量体温的理想工具之一(1B)

推荐说明：2002至2007年美国5个元素汞暴露相关监测中心和2个医学文献数据库(PubMed和Web of Science)中的美国文献显示，≤18岁儿童元素汞暴露事件中，暴露源为水银体温计破碎占78.2%(31 248/39 929)[14]；新西兰国家毒物中心2007至2012年儿童和成人元素汞暴露事件中，暴露源为水银体温计破碎占56.6%(672 /1 188)[15]；2008至2010年英国国家毒物信息服务中心[16]儿童(其中≤5岁儿童92例)和成人元素汞暴露事件中，暴露源为水银体温计破碎占51.4%%(261/508)；2005至2009年爱尔兰国家毒物信息中心数据库[17]儿童(<16岁儿童104例)和成人元素汞暴露事件中，暴露源为水银体温计破碎占96.9%(185/191)。儿童元素汞暴露来自水银体温计使用中破碎的汇总率77.4%(32 366/41 816)，95%CI:77.0%～77.8%。

2007至2009年中国1项12例0～4岁儿童元素汞中毒病例系列报告中，4/9例暴露源为水银体温计破碎玻璃碎片进入体内[18]；1995至2007年美国1项33例5 d至6岁儿童水银体温计破碎所致损伤中，6/21例经X线摄片或乙状结肠镜检查为水银体温计破碎玻璃碎片进入体内[19]。水银体温计玻璃碎片进入体内汇总发生率33.3%(10/30)，95%CI:18.3%～51.4%。

虽然红外线体温计测得耳温与水银或电子体温计测得肛温的差值不大(0.2℃)，但差值范围达1.8℃(1C)，多次测量取平均值可能提高测量准确性

推荐说明：纳入28篇横断面研究文献的Meta分析(n=5 448)[20]显示，儿童红外线体温计测得的平均耳温与水银或电子体温计测得的平均肛温相比，差异无统计学意义，但汇总的平均耳温比平均肛温低0.22℃(95%CI：-0.44～ 1.30℃)，其中红外线体温计测得的平均耳温比玻璃水银体温计测得的平均肛温低0.21℃(95%CI：-0.44～1.27℃)，比电子体温计测得的平均肛温低0.24℃(95%CI：-0.46～1.34℃)。

问题2病因不明急性发热儿童的体温高低是否与严重疾病有相关性

1月龄至3岁病因不明急性发热儿童不能完全凭体温高低预测疾病的严重程度(2D)

推荐说明： 1项病例对照研究[21](n=231)结果显示：在控制了年龄、发热持续时间、排尿异常、呕吐、呼吸急促、外周循环不良和实验室检查有关因素的情况下，1月龄至3岁病因不明急性发热儿童，当体温<36.7℃、36.7～<40℃或≥40℃时，发生严重细菌感染的风险差异无统计学意义(OR=1.7，95%CI: 0.7～4.0)。

问题3病因不明急性发热儿童发热持续时间是否与严重疾病相关

<3岁病因不明急性发热儿童，发热时间≥2 d泌尿系统感染的风险较高(1C)

推荐说明：基于3篇病例对照研究[22～24]的Meta分析(n=2 499)结果显示,<3岁病因不明急性发热儿童，发热时间≥2 d与发热时间<2 d相比，泌尿系统感染的风险增加2.3倍(OR=2.30，95%CI:1.56～3.33)。

病因不明急性发热的婴幼儿，发热时间长短不能完全预测严重细菌感染的总体发生风险(2D)

推荐说明： 1项病例对照研究[21](n=231)显示,在控制了年龄、发热持续时间、排尿异常、呕吐、呼吸急促、外周循环不良和实验室检查有关因素的情况下，病因不明急性发热的婴幼儿，发热时间每增加1 d，并不增加发生严重细菌感染的风险(OR=1.4，95%CI:0.3-6.4)。1项病例对照研究[25](n=81)显示,控制了外周血WBC计数(≥16×109·L-1或<16×109·L-1)因素的情况下，3月龄至3岁病因不明急性发热儿童发热时间≥3 d与<3 d比较，发生严重细菌感染的风险更高(OR=3.8,95%CI:1.1～13.1)。2项研究均有非常显著的不精确性，对2项不一致的研究结论没有信心。

问题4病因不明急性发热儿童对解热镇痛药治疗的反应是否与严重疾病相关

病因不明急性发热儿童应用解热镇痛药的反应，不能确定对严重细菌感染有预示作用(1D)

推荐说明： 1项病例对照研究[26](n=102)结果显示，在未控制其他因素的情况下，2月龄至6岁的病因不明急性发热婴幼儿服用对乙酰氨基酚(10 mg·kg-1)2 h后，体温下降≤0.8℃与>0.8℃比较，患隐匿性菌血症的风险高(OR=9.2，95%CI: 2.7～32.0)。研究存在高度风险偏倚(未控制其他因素)和非常显著的不精确性，对研究结果非常没有信心。

问题5病因不明急性发热儿童进行血常规检查的指征或时间

一般情况良好的病因不明急性发热新生儿发热12 h之后较12 h之前行血常规检查诊断严重细菌感染的敏感度和特异度更优(1D)

推荐说明： 1项诊断准确性研究[27]结果显示：以发生严重细菌感染为结局指标，一般情况良好的病因不明急性发热的新生儿，发热12 h之前(n=99)与发热12 h后(n=58)，取外周血WBC≥临界值15×109·L-1或<临界值5×109·L-1，敏感度分别为28.0%(95%CI: 14.3%～47.6%)和80.0%(95%CI: 37.6%～96.4%)，特异度分别为87.7%(95%CI: 78.2%～93.4%)和90.6%(95%CI: 79.7%～95.9%)；取中性粒细胞绝对计数≥临界值10×109·L-1，敏感度分别为20.0%(95%CI:8.9%～39.1%)和80.0%(95%CI:37.6%～94.6%)，特异度分别为97.3%(95%CI: 90.6%～99.3%)和 100%(95%CI:93.2%～100%)。

问题6病因不明急性发热儿童行血常规检查诊断严重疾病的敏感度和特异度

<3岁病因不明急性发热儿童WBC<临界值15×109·L-1或中性粒细胞绝对计数<临界值10×109·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性小(1B)

推荐说明：<3岁病因不明急性发热儿童诊断严重细菌感染时，①纳入12篇诊断准确性研究文献[27～38](n=2 555)的Meta分析显示，取WBC 15×109·L-1为临界值时，汇总敏感度为56%(95%CI:52%～60%)，特异度为72%(95%CI:70%～74%)；②纳入4篇诊断准确性研究文献[27,28,34,37](n=1 452)的Meta分析显示，取中性粒细胞绝对计数10×109·L-1为临界值时，汇总敏感度为32%(95%CI：25%～41%)，特异度为84%(95%CI:82%～86%)。

问题7病因不明急性发热儿童中哪些人群具有泌尿系统感染的高风险

≤1岁病因不明急性发热儿童推荐常规行尿常规检查(2D)

1项横断面研究文献[39](n=945)结果显示，≤1岁、肛温≥38.3℃或腋温≥37.4℃的发热儿童中，病因不明[7.5%(34/454)]与有明确感染原因[3.5%(15/429)]的儿童比较，泌尿系统感染的发生率高(OR=2.2，95%CI:1.20～4.16)，与有可疑感染原因[1.6%(1/62)]的儿童比较，泌尿系统感染的发生率差异无统计学意义(OR=4.9，95%CI:0.7～36.7)；女婴[8.8%(37/419)]较男婴[2.5%(13/526)]泌尿系统感染的发生率高(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)。

问题8病因不明急性发热儿童行尿常规检查诊断泌尿系统感染的敏感度和特异度

病因不明急性发热儿童尿常规检查和尿试纸筛查诊断泌尿系统感染的敏感度和特异度均好(1B)

推荐说明： 1项诊断准确性研究文献[40](n=6 394)结果显示，<3月龄病因不明急性发热儿童，尿常规检查(WBC>10·HP-1或细菌数>1·HP-1)诊断泌尿系统感染的敏感度为90.3% (95%CI:89.9%～90.7%)，特异度为91.3%(95%CI:90.9%～91.0%) ;尿试纸筛查诊断泌尿系统感染的敏感度为90.8%(95%CI:90.4%～91.2%)，特异度为93.8%(95%CI:93.5%～94.1%)。

问题9病因不明急性发热儿童进行CRP检查的指征和时间

一般情况良好的病因不明急性发热新生儿发热12 h之后较12 h之前行CRP检查诊断严重细菌感染的敏感度和特异度更优(1D)

推荐说明： 1项诊断准确性研究文献[27]显示，一般情况良好的病因不明急性发热的新生儿，发热12 h之前(n=99)与发热12 h之后(n=58)比较，取CRP 20 mg·L-1为临界值时，诊断严重细菌感染的敏感度分别为48.0% (95%CI:30.3%～66.5%)和100%(95%CI:56.6%～100%)，特异度分别为93.2%(95%CI:85.1%～97.1%)和 96.2% (95%CI:87.2%～99.0%)。

问题10病因不明急性发热儿童进行CRP检查诊断严重疾病的敏感度和特异度

病因不明急性发热儿童， 取CRP>临界值20 mg·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性较小；取CRP>临界值40 mg·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性较大，取CRP>临界值80 mg·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性很大(1B)

推荐说明：<3岁病因不明急性发热儿童诊断严重细菌感染：纳入7篇诊断准确性研究文献[27～29，34～36，41]的Meta分析(n=3 208)显示，取CRP 20 mg·L-1为临界值时，敏感度为69%(95%CI:65%～72%)，特异度为75%(95%CI:73%～76%)；纳入11篇诊断准确性研究文献[28，30～34，36，38，41～43]的Meta分析(n=3 953)显示，取CRP 40 mg·L-1为临界值时，敏感度为60%(95%CI:56%～64%)，特异度为84%(95%CI:83%～85%); 纳入2篇诊断准确性研究文献[28，34]的Meta分析(n=1 276)显示，取CRP 80 mg·L-1为临界值时，敏感度为44%(95%CI:35%～54%)，特异度为95%(95%CI:93%～96%)。

问题11病因不明急性发热儿童进行降钙素原(PCT)检查的指征和时间

病因不明急性发热儿童，发热8 h内行PCT检查较CRP和血常规检查诊断严重细菌感染价值更大，可作为预测严重感染的指标之一(2C)，但不作为常规筛查早期严重细菌感染的指标

推荐说明： 1项诊断准确性研究文献[34](n=275)结果显示，1月龄至3岁病因不明急性发热、发热时间<8 h、没有感染中毒症状的儿童，PCT比CRP、血常规对严重细菌感染更有诊断价值，AUCPCT为0.97(95% CI: 0.94～0.99),取PCT 0.9 ng·mL-1为临界值时，敏感度为100%，特异度为94%；AUCCRP为0.76 (95% CI: 0.70～0.81)，AUCWBC为0.54 (95% CI: 0.47～0.60)，AUC中性粒细胞绝对计数为0.67 (95% CI: 0.61～0.72)。考虑PCT较CRP和血常规检测费用高，且社区医院不具备PCT检测条件，故不推荐作为早期严重细菌感染的常规筛查。

问题12病因不明急性发热儿童进行PCT检查诊断严重疾病的敏感度和特异度

<3岁病因不明急性发热儿童，取PCT>临界值1 ng·mL-1时，诊断严重细菌感染的可能性较大；取PCT>临界值2 ng·mL-1时，诊断严重细菌感染的可能性很大(1B)

推荐说明：<3岁病因不明急性发热儿童诊断严重细菌感染：纳入4篇诊断准确性研究文献[28,29,32,34]的Meta分析(n=1 446)显示，取PCT 1 ng·mL-1为临界值时，敏感度为69%(95%CI:61%～77%)，特异度为89%(95%CI:87%～90%)；纳入5篇诊断准确性研究文献[28，34，38，41，42]的Meta分析(n=2 675)显示，取PCT 2 ng·mL-1为临界值时，敏感度为29%(95%CI:25%～34%)，特异度为95%(95%CI:94%～96%)。

问题13病因不明急性发热儿童进行PCT检查的临床经济学评价

PCT+WBC+CRP检测可提高早期诊断脑膜炎准确率，从而降低病因不明急性发热儿童总体人群治疗费用(无证据分级)

推荐说明：基于6篇诊断准确性研究文献的Meta分析[44](n=881)行经济学评价，其中成本效果分析显示：PCT+WBC+CRP检测较WBC+CRP检测平均成本减少了415欧元，且早期正确诊断脑膜炎的患者增加了5.1%。与WBC+CRP检测相比，病因不明急性发热儿童使用PCT +WBC+CRP早期诊断脑膜炎，总体人群治疗(诊断+住院治疗+后期随访)增量成本效果比为-8 137欧元，即每多正确诊断1例节约8 137欧元。

问题14病因不明急性发热儿童疫苗接种与隐匿性菌血症的发生风险

一般状况良好的病因不明急性发热儿童，接种过较未接种过肺炎球菌结合疫苗(PVC)隐匿性菌血症的发生率低(1A)

推荐说明： 6篇横断面研究文献显示，3月龄至3岁一般状况良好的病因不明急性发热儿童，美国北卡罗来纳州PVC接种前隐匿性菌血症发生率为6.8%(10/148，95%CI:3.6%～12.1%)[45]；PVC接种后隐匿性菌血症发生率：西班牙巴塞罗那地区为1.0%(6/591，95%CI: 0.4%～2.2%)[46]、美国亚利桑那州为0.2%(21/8 408，95%CI:0.2%～0.4%)[47]、美国北卡罗来纳州为0.4%(1/275，95%CI:0～2.2%)[45]、西班牙巴斯克地区为1.0%(15/1 586，95%CI: 0.5%～1.6%)[48]；汇总发生率为0.4%(43/10 860)，95%CI:0.3%～0.53%。

PVC接种前隐匿性肺炎链球菌菌血症发生率：西班牙巴斯克地区为1.6%(19/1 171，95%CI: 1.0%～2.5%)[49]、美国北卡罗来纳州为6.7%(6/148，95%CI:1.3%～9.5%)[45]；汇总发生率为1.9%(25/1 319)，95%CI:1.2%～2.8%；PVC接种后隐匿性肺炎链球菌菌血症的发生率：美国北卡罗来纳州为0(0/275，95%CI:0～1.3%)[45]，西班牙巴塞罗那地区为0.5%(3/591，95%CI: 0.1%～1.5%)[46]，美国亚利桑那州为0.2%(14/8 048，95%CI:0.1%～0.3%)[47]，西班牙巴斯克地区为0.6%(18/3 088，95%CI:0.4%～0.9%)[50]、0.6%(10/1 586，95%CI:0.3%～1.2%)[48]、0.7%(11/1 575，95%CI:0.4%～1.2%)[49]；汇总发生率0.4% (56/15 163) ，95%CI:0.3%～0.5%。

问题15病因不明急性发热儿童中哪些人群有发生隐匿性菌血症高风险

病因不明急性发热新生儿常规行血培养检查(1D)

推荐说明：基于4篇小样本的横断面研究文献显示，病因不明急性发热新生儿隐匿性菌血症的发生率分别为0.8%(2/243，95%CI:0.1%～2.9%)[5]，1.0%(3/307，95%CI:0.2%～2.8%)[51]，1.9%(5/265，95%CI:0.6%～4.4%)[52]，2.4%(11/465，95%CI:1.19～4.19)[53]；汇总发生率0.6%(21/3 323)，95%CI:0.4%～1.0%。

以“无特殊病史、一般情况良好、无确切感染灶、15×109·L>WBC>5×109·L、尿常规检查阴性、无黏液血便”作为低危判断标准，低危新生儿隐匿性菌血症发生率[0.3%(1/288)]明显低于高危新生儿[5.7%(10/177)][52]，但该低危标准排除隐匿性菌血症的准确性低，特异度为63.2%(95%CI:58.7%～67.5%)，阳性预测值5.6%(95%CI:4.4%～7.2%)，敏感度为90.9%(95%CI:62.3%～98.4%)，阴性预测值99.7%(95%CI:98.4%～99.9%)。以“泌尿系统感染、脑膜炎、菌血症、肺炎”作为新生儿严重细菌感染，发生严重细菌感染高危新生儿为31.1%(55/177)，低危新生儿为3.5%(10/288)[52]，OR=12.5,95%CI:6.2～25.4。由于新生儿感染局限能力差，菌血症病死率、致残率高；无论低危和高危新生儿，基于利弊关系强推荐病因不明急性发热新生儿常规行血培养检查。

1～3月龄病因不明急性发热婴儿必要时行血培养检查(2D)

推荐说明：基于4篇中等和小样本横断面研究文献显示，1～3月龄病因不明急性发热婴儿隐匿性菌血症的发生率分别为0.9%(7/775，95%CI:0.4%～1.8%)[5]，1.6%(20/1 268，95%CI:1.0%～2.4%)][51]，2.1%(8/381，95%CI:0.9%～4.1%)[54]，4.2%(16/381，95%CI:2.4%～6.7%)[55]；汇总发生率1.8%(51/2 805)，95%CI:1.4%～2.4%。鉴于1～3月龄的小婴儿与新生儿在生长发育即有延续也有一定差别，发生严重细菌感染后果亦严重，病死率、致残率亦较高，故1～3月龄病因不明急性发热婴儿必要时行血培养检查。

3月龄至3岁病因不明急性发热儿童不建议常规行血培养检查(2D)

推荐说明：基于8篇大和小样本的横断面研究文献显示，3月龄至3岁病因不明急性发热儿童隐匿性菌血症的发生率分别为 0.2%(21/8 404，95%CI:0.2%～0.4%)[47]，0.9%(15/1 586，95%CI:0.5%～1.6%)[48]，2.7%(33/1 202，95%CI:1.9%～3.8%)[56]，0.4%(1/275，95%CI:0.01%～2.0%)[45]，1.0%(6/591，95%CI:0.4%～2.2%)[46]，3.1%(16/521，95%CI:1.8%～4.9%)[57]，4.0%(4/100，95%CI:1.1%～9.9%)[58]，5.6%(4/72，95%CI:1.5%～13.6%)[38]；汇总发生率0.8%(100/12 751)，95%CI:0.6%～1.0%。鉴于3月龄至3岁病因不明急性发热儿童严重细菌感染的发生率与<3月龄相近，但3月龄至3岁儿童生理成熟度明显较新生儿和小婴儿好，基于抽血为有创性检查，故不建议常规行血培养检查。

问题16病因不明急性发热儿童中哪些人群有颅内感染高风险

病因不明急性发热新生儿推荐常规行腰椎穿刺脑脊液检查(1D)

推荐说明：2篇小样本横断面研究文献显示：<15 d新生儿的细菌性脑膜炎发生率为2.8%(2/71，95%CI:0.3%～9.8%)[51]和6.4%(2/31，95%CI:1.8%～20.7%)[59]；汇总发生率3.9%(4/102)，95%CI:1.2%～9.2%。由于新生儿感染局限能力差，颅内感染病死率、致残率高，基于利弊关系病因不明急性发热新生儿常规行腰椎穿刺脑脊液检查。

1～3月龄病因不明急性发热婴儿伴一般状态不佳或实验室指标(尿常规、血常规、CRP或PCT)阳性时推荐常规行腰椎穿刺脑脊液检查(1D)

推荐说明： 1篇病例对照研究文献[60](n=1 348)显示，15 d至3月龄一般情况良好、实验室指标(尿常规、血常规、CRP或PCT)阴性的婴儿脑膜炎发生率为0.6%(6/950)，<15 d的新生儿和一般情况不佳、实验室指标阳性的15 d至3月龄儿童脑膜炎发生率16.1%(64/398)，OR =30.2，95%CI:12.9～70.3。同时有3篇小样本横断面研究文献[51，54，59]显示，1～3月龄一般情况不佳或实验室指标(尿试纸、血常规、PCT或CRP)阳性婴儿脑膜炎发生率分别为0.8%(3/372)、15.3%(39/255)和26.3%(44/167)；汇总发生率10.8%(86/794),95%CI:8.5%～12.9%。鉴于1～3月龄的小婴儿与新生儿在生长发育即有延续也有一定差别，发生颅内感染后果亦严重，病死率、致残率亦高，故1～3月龄病因不明急性发热婴儿一般状态不佳或实验室指标阳性时常规行腰椎穿刺脑脊液检查。

问题17病因不明急性发热儿童早期进行胸部X线检查的必要性

病因不明急性发热儿童不推荐常规行胸部X线检查，特别是无下呼吸道疾病症状和体征时(1D)

推荐说明：1篇病例对照研究[61]回顾性分析显示，≤2岁急性发热儿童，无和有下呼吸道感染症状(咳嗽、喘息和呼吸困难)和体征(鼻翼煽动、三凹征、肺部干啰音、湿啰音、哮鸣音、局部呼吸音降低)者相比，X线胸片阳性率[2.7%(1/37)vs20.6%(14/68)，OR=0.11，95%CI:0.01～0.85；该研究前瞻性的对≤2岁121例无下呼吸道感染症状和体征的、病因不明急性发热儿童行X线胸片检查，阳性率为0(0/121，95%CI:0～3%)。

问题18病因不明急性发热儿童行血常规联合CRP检查诊断严重疾病敏感度和特异度

未获得符合纳入标准的文献。

问题19发热儿童的舒适度及评估工具

可参考使用Wong-Baker面部表情疼痛量表和中文版《新生儿疼痛和不适量表》评估0～5岁急性发热儿童舒适度(1C)

推荐说明：中文版《新生儿疼痛和不适量表》(EDIN)用于0～5岁急性发热儿童舒适度评价[62](n=100)，结果显示，分半信度为0.887，重测信度0.734，总克朗巴赫系数0.892。以Wong-Baker面部表情疼痛量表对0～5岁急性发热儿童舒适度进行评估[63](n=97)，显示其与中文版EDIN具有一致性，评分相关系数为0.885。

问题20物理降温在发热儿童中的疗效与安全性

虽然在对乙酰氨基酚退热基础上联合温水擦浴短时间内退热效果更好些，但会明显增加患儿不适感，不推荐使用温水擦浴退热(1D)，更不推荐冰水或乙醇擦浴方法退热 (1D)

推荐说明：以物理降温作为干预措施纳入了7篇RCT文献(n=467)的Cochrane系统评价[64]：①温水擦浴1 h后与药物安慰剂比较(n=30)，退热的儿童比例2/15vs0/15(RR=17.0，95% CI:1.1 ～ 270.4)；②对乙酰氨基酚+温水擦浴1 h后与单用对乙酰氨基酚比较(n=125)，体温正常儿童的比例26/60vs2/65(RR=11.8，95%CI:3.4～40.8);③对乙酰氨基酚+温水擦浴与单用对乙酰氨基酚比较(n=145)，出现寒颤、皮肤鸡皮疙瘩比例14/70vs2/75(RR=5.1，95%CI 1.6～16.6)；④对乙酰氨基酚+温水擦浴与单用对乙酰氨基酚比较(n=525)，哭闹比例135/245vs25/280(RR=6.2，95% CI:4.2～9.1);⑤温水擦浴、冰水擦浴和乙醇擦浴比较，寒颤、皮肤鸡皮疙瘩和哭闹比例分别为6/25、15/25和15/25，RR=0.4，95% CI:0.16～0.86。

问题21药物退热治疗儿童发热的疗效与安全性

≥2月龄，肛温≥39.0℃(口温38.5℃，腋温38.2℃)，或因发热出现了不舒适和情绪低落的发热儿童，推荐口服对乙酰氨基酚，剂量为每次15 mg·kg-1，2次用药的最短间隔时间为6 h。≥6月龄儿童，推荐使用对乙酰氨基酚或布洛芬，布洛芬的剂量为每次10 mg·kg-1，2次用药的最短间隔6～8 h，布洛芬与对乙酰氨基酚的退热效果和安全性相似

推荐说明：该推荐来自WHO制定的儿童常见疾病管理指南关于发热儿童管理的推荐意见[65]和美国FDA批准的儿童用布洛芬、对乙酰氨基酚混悬液药物说明书[66]。

不推荐对乙酰氨基酚联合布洛芬用于儿童退热，也不推荐对乙酰氨基酚与布洛芬交替用于儿童退热(1B～D)

推荐说明：Cochrane系统评价[67]显示，对乙酰氨基酚联合布洛芬或与布洛芬交替使用，降低体温比单用其中任一药物效果要好，但不能改善舒适度。

联合与单用比较：①对乙酰氨基酚联合布洛芬与单用对乙酰氨基酚或布洛芬后1 h(n=163，中等质量证据)和4 h(n=196，中等质量证据)比较，体温分别低0.27℃(95%CI :-0.45～-0.08℃)和0.70℃(95% CI:-1.05～-0.35℃)；②对乙酰氨酚联合布洛芬与单用对乙酰氨基酚后24和48 h(n=156)舒适度比较，OR分别为1.54(95%CI:0.60～3.4)和1.33(95%CI:0.49～3.56)，对乙酰氨基酚联合布洛芬与单用布洛芬后24和48 h舒适度比较，OR分别为0.53(95%CI:0.21～1.38)和0.89(95%CI:0.32～2.43)，舒适度差异无统计学意义。

交替与单用比较：①对乙酰氨基酚交替布洛芬与单用对乙酰氨基酚或布洛芬给药后1 h(n=78，低质量证据)比较，体温低0.60℃(95% CI:-0.94～-0.26℃)；给药后3 h(n=109，低质量证据)比较，发热儿童比例RR=0.25(95% CI:0.11～0.55℃)。②对乙酰氨基酚交替布洛芬与单用对乙酰氨基酚或布洛芬后24、48和72 h(n=480)疼痛量表评估舒适度比较，MD分别为-2.36(95%CI：-2.76～ -1.96)、-3.76(95%CI:-4.18～-3.34)和-3.64(95%CI:-4.08～-3.20)。需要说明的是，疼痛评估量表共30个项目，每个项目最低评0分，最高评3分，总分≥7分为有疼痛，所以虽然舒适度评分差异有统计学意义，但临床意义不明显。

联合与交替比较：联合用药组0 h同时予布洛芬和对乙酰氨基酚；交替用药组0 h予布洛芬，3 h后予对乙酰氨基酚；联合用药组与交替用药组用药后1、4、6 h比较(n=40，极低质量)，体温MD分别为0.20℃(95%CI：-0.48～0.08℃)、0℃(95%CI：-0.19～0.19℃)和0.30℃(95%CI：0.01～0.59℃)，发热儿童比例RR值分别为0.5(95%CI:0.10～2.43)、0和3.0(95%CI:0.1～69.5)，差异均无统计学意义。

解热镇痛药不能有效地预防热性惊厥发作(1B～C)

推荐说明：Cochrane系统评价[68]显示：①1～4岁热性惊厥儿童(n=230)发热时用布洛芬(5 mg·kg-1·d-1)与安慰剂预防惊厥复发，随访6个月(RR=1.16，95% CI:0.72～1.87)、12个月(RR =0.9，95% CI:0.61～1.34)和24个月(RR=0.86，95% CI:0.61～1.22)惊厥复发率两组差异均无统计学意义。②4月龄至4岁首次热性惊厥儿童(n=231)发热时或直肠给予双氯芬酸钠(1.5 mg·kg-1)或口服对乙酰氨基酚(15 mg·kg-1，每日不超过4次)或口服布洛芬(10 mg·kg-1，每日不超过4次)与安慰剂比较，随访24个月内惊厥复发率的差异无统计学意义(RR=0.99，95%CI:0.51～1.91)。

糖皮质激素不能作为退热剂用于儿童退热

推荐说明：推测尽管有个别医生使用糖皮质激素用于儿童退热，但观察结果并不被认可，故没有获得激素作为退热剂治疗儿童发热的相关证据。

本指南的21个问题共产生35条推荐意见，用于证据的文献61篇，指南工作组共制作了17个Meta分析，引用了5篇系统评价(3篇为Cochrane系统评价)的21个Meta分析结果。药物退热的剂量和用法直接引用了WHO制定的儿童常见病管理指南和美国FDA批准的儿童退热药物说明书。具体证据概要表见表1。

5　指南更新的说明

《中国0～5岁儿童病因不明急性发热诊断处理若干问题循证指南》是在2008年《中国0～5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南》[69]后的更新版，更新主要体现在以下3个方面，①基于儿童发热的临床问题非常广泛，经系统检索后能回答问题的文献有限，经文献评价后能够回答问题的证据有限，推荐意见时证据存在一定的局限性，因此在指南更新时，对题目做了“若干问题”的必要限定，更新后的指南更注重有无证据和证据质量，而不追求全面阐述0～5岁儿童病因不明急性发热的诊断和处理。②指南工作组对国际上已经发表的针对儿童发热的5个指南[1，4，70～73]的选题进行了充分的复习与借鉴，在此基础上先后3次在国内以面对面的座谈会的方式，对不同层次的医生和护士进行了指南问题征询意见，较好地反映了中国0～5岁儿童在发热诊断处理中需要回答的问题。③依据GRADE指南制定策略，完整地实现了循证指南制定过程(成立指南工作组→决定指南制作方向→既有指南的检索和评价→指南选题→指南选题转化为可检索的问题→文献预检索→文献检索→文献筛选→文献评价→文献资料提取和综合→文献证据概要表→推荐意见→专家研讨会→撰写指南→外审)，因此在更新指南时称之谓循证指南。

表1中国0～5岁儿童不明原因发热诊断和处理若干问题指南证据概要表

结局指标类型文献量(n)样本量(n)降级因素局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚升级因素单个或汇总效应量(95%CI)质量问题1 适合0至5岁儿童的体温测量工具和测量部位电子体温计与水银体温计肛温差值横断面1135无不适用无有(-1)不清楚无MD=0.2(0.07～0.33)℃极低电子体温计与水银体温计腋温差值横断面1)41123无有(-1)无无不清楚无MD=0.01(-0.13～0.14)℃极低新生儿电子体温计与水银体温计腋温差值横断面1663无不适用无无不清楚无MD=0.01(-0.03～0.05)℃低电子体温计腋温与水银体温计肛温差值横断面1)3904无无无无不清楚无MD=-0.23(-0.27～-0.19)℃低新生儿电子体温计腋温与水银体温计肛温差值横断面1663无不适用无无不清楚无MD=-0.22(-0.26～-0.18)℃低电子体温计口温与水银体温计肛温差值横断面181无不适用无有(-1)不清楚无MD=-0.47(-0.57～-0.37)℃极低儿童元素汞暴露来自水银体温计使用中破碎的率横断面2)441400无无无无不清楚效应量大77.4(77.0～77.8)%中水银体温计破碎玻璃碎片进入体内的发生率病例系列2)245有(-1)无无不适用不清楚无33.3(18.3～51.4)%极低水银/电子体温计肛温与红外线体温计耳温差值横断面3)285423无无无无无无MD=0.22(-0.44～1.30)℃低水银体温肛温与红外线体温计耳温差值横断面3)122413无无无无无无MD=0.21(-0.44～1.27)℃低电子体温计肛温与红外线体温计耳温差值横断面3)163010无无无无无无MD=0.24(-0.46～1.34)℃低问题2 病因不明急性发热儿童体温高低是否与严重疾病相关体温≥40、<36.7℃与36.7～<40℃相比,严重细菌感染风险病例对照1231无不适用无有(-1)不清楚无OR=1.7(0.7～4.0)极低问题3 病因不明急性发热儿童发热持续的时间是否与严重疾病有相关性发热时间≥2d与<2d相比,泌尿系统感染发生风险病例对照1)32499无无无无不清楚无OR=2.30(1.56-3.33)低发热时间每增加1d,严重细菌感染发生风险病例对照1231无不适用无有(-1)不清楚无OR=1.4(0.3～6.4)极低发热≥3d与<3d相比,严重细菌感染发生风险病例对照181无不适用无有(-1)不清楚无OR=3.8(1.1～13.1)极低问题4 病因不明急性发热儿童对解热镇痛药治疗的反应是否与严重疾病相关服用对乙酰氨基酚2h后,体温下降≤0.8℃与>0.8℃比较,隐匿性菌血症的发生风险病例对照1102有(-1)不适用无有(-1)不清楚无OR=9.2(2.7～32.0)极低问题5 病因不明急性发热儿童进行血常规检查的指征或时间新生儿发热12h之前WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1诊断严重细菌感染敏感度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用28(14.3～47.6)%极低新生儿发热12h之后WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1诊断严重细菌感染敏感度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用80.0(37.6～96.4)%极低新生儿发热12h之前WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1诊断严重细菌感染特异度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用87.7(78.2～93.4)%极低新生儿发热12h之后WBC≥15×109·L-1或<5×109·L-1诊断严重细菌感染特异度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用90.6(79.7～95.9)%极低新生儿发热12h之前中性粒细胞≥10×109·L-1诊断严重细菌感染敏感度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用20.0(8.9～39.1)%极低新生儿发热12h之后中性粒细胞≥10×109·L-1诊断严重细菌感染敏感度诊断性199无有(-1)无有(-2)不清楚不适用80.0(37.6～94.6)%极低

续表1

续表1

续表1

续表1

注1)本指南工作小组制作的基于多篇文献Meta分析汇总结果；2) 单个率的汇总结果；3)引用文献报道的系统评价或Meta分析结果；问题18(病因不明急性发热儿童行血常规联合CRP检查诊断严重疾病敏感度和特异度)未获得符合纳入标准的文献

6　指南的制定时间

2014年9月12日至2016年4月20日。

7　指南制定工作组

在四川大学华西第二医院团队和《中国循证儿科杂志》编辑部团队中，包含了从事儿科传染、感染专业的专家，高年资的儿科医生，低年资医生，儿科药理学专家，循证医学方法学专家，儿科杂志编辑。

8　对已经发表的5个儿童发热指南的评价

以指南研究与评价工具Ⅱ(AGREE Ⅱ)作为评价工具。AGREE Ⅱ由6个领域(23个条目)和2个总体评估条目组成，每个条目的评分为1～7分，得分越高说明该条目符合程度越高[74]。《中国循证儿科杂志》编辑部对4～6名评价员(指南制定小组成员)进行了AGREE Ⅱ的评价培训。对5个儿童发热指南评价结果见表2，意大利儿科学会关于发热儿童体征和症状管理指南(2012版)[72,73]，获得6名评价员中的2名强烈推荐，4名推荐；南非制定的儿童急性发热的管理：社区卫生员和药剂师指南(2013版)[70]，获得6名评价员中的4名推荐，2名不推荐；英国国家卫生与保健优化研究所(NICE)制定的儿童发热性疾病：5岁以下儿童的评估和初步管理(2013版)[1],获得4名评价员中的全部强烈推荐；美国急诊医师学会(ACEP)制定的3岁以下发热儿童的急诊临床管理政策(2003版)[71],获得4名评价员中的全部推荐；美国辛辛那提儿童医院制定的<60 d的婴儿病因不明发热的循证管理指南(2010版)[4]，获得4名评价员中3名强烈推荐，1名推荐。

表2AGREE Ⅱ评价5个儿童发热指南结果

领域意大利[72,73]南非[70]NICE[4]ACEP[71]辛辛那提[4]范围和目的(3个条目)7573927985参与人员(3个条目)7741864764制定严谨性(8个条目)5630825567表达清晰性(3个条目)7883857876应用性(4个条目)3819703651独立性(2个条目)383279092总分54.25.84.55.2强烈推荐(n)20403推荐(n)44041不推荐(n)02000

9　文献检索策略

本指南文献检索未纳入包括中医、中药和中西医结合研究的相关文献。文献检索在四川大学图书馆医学馆许平副研究馆员和赵平教授亲自指导下完成。检索中文数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)，检索英文数据库：Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、EMBASE和Ovid MEDLINE。检索起止时间均从建库至2015年6月22日。根据预检索的结果将21个选题分为5组检索(表3)，21个选题中文数据库共检索到2 217篇文献，英文数据库检索结果查重后5 322篇文献。

表321个选题不同检索策略和在不同数据库检索结果

检索策略问题1(597篇)单独检索,CBM7篇,CENTRAL96篇,EMBASE104篇,MEDLINE498篇,英文数据库检索结果查重后590篇问题2～18(3228篇)合并检索,CBM435篇,CENTRAL167篇,EMBASE1693篇,MEDLINE2124篇,英文数据库检索结果查重后2783篇问题19(2篇)单独检索,CBM2篇问题20(1321篇)单独检索,CBM910篇,CENTRAL299篇,EMBASE91篇,MEDLINE157篇,英文数据库检索结果查重后411篇问题21(2301篇)单独检索,CBM763篇,CENTRAL281篇,EMBASE1234篇,MEDLINE433篇,英文数据库检索结果查重后1538篇

以问题2～18合并检索为例：将其归纳为0～5岁病因不明急性发热儿童发生严重疾病(包括严重感染)的危险因素和诊断，转化为PICOS,P:0～5岁病因不明急性发热儿童；I：待评价危险因素和诊断性试验，包括发热时间，发热时体温，解热镇痛药的治疗反应，血常规，尿常规，CRP，降钙素原，血培养，脑脊液检查，胸部X线片；C：各种严重疾病(包括严重细菌感染)的临床诊断金标准为对照；O：病因学研究以发生严重疾病(包括严重细菌感染)的危险因素为观察指标，诊断准确性研究以待评价诊断方法诊断严重疾病(包括严重细菌感染)的敏感度和特异度为观察指标；S：文献类型，诊断准确性研究、横断面研究、队列研究、病例对照研究和病例系列报告。

中国生物医学文献数据库(CBM)检索式：

#1主题词:发热, 原因不明/全部树/全部副主题词 -限定

#2分类号=R441.3/扩展-限定

#3缺省:(儿童 or 青年 or 少年 or 少女 or 少男 or 少儿 or 青春期 or 新生儿 or 婴儿 or 患儿 or 儿科 or 病儿 or 学生 or 幼儿) -限定

#4缺省:发热 or 发烧 or 过热 or 高热 or 体温升高 -限定

#5缺省:病因不明 or 无定位体征 or 无定位症状 or 原因不明 or 不明原因 -限定

#6(((#4 or #2) and #5) or #1) and #3 -限定

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) ：

1. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.

2. pyrexia idiopathica.mp.

3. (infant? or newborn? or child* or p?ediatric or adolescent? or kid? or neonat* or new-birth).mp.

4. (1 or 2) and 3

EMBASE：

1. pyrexia idiopathica/

2. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.

3. 1 or 2

4. limit 3 to (human and (infant or child or preschool child <1 to 6 years> or school child <7 to 12 years> or adolescent <13 to 17 years>))

Ovid MEDLINE(R)：

1. ((fever? or pyrexia? or febrile or febrific or febrility or afebrile) adj3 (source? or local* or focu* or origin)).mp.2. "Fever of Unknown Origin"/

3. 1 or 2

4. limit 3 to (humans and "all child (0 to 18 years)")

10　文献筛选

10.1文献初筛原则通过题目和摘要排除会议论文、述评、讲座、专家笔谈、传统综述(不包括系统评价和Meta分析)、动物实验和病因明确的发热儿童。

10.2文献再次筛选原则

10.2.1问题1选题再次筛选原则①以肛温作为金标准，纳入不同测量部位的体温与肛温比较的文献；②以水银体温计和电子体温计测量肛温作为金标准，纳入不同测量工具与水银体温计和电子体温计测量肛温比较的文献；③体温测量过程中发生的与测量工具和测量部位相关的不良事件；④诊断准确性研究(能提取四格表数据计算敏感度和特异度)。

10.2.2问题2～18选题再次筛选原则①病因不明急性发热儿童发生严重疾病(严重细菌感染)的危险因素类的选题，队列研究、病例对照研究能提取暴露因素OR值及其SE、病例系列报告和横断面研究能提取暴露率或发生率;②病因不明急性发热儿童发生严重疾病(严重感染)的诊断方法选题，诊断准确性研究能提取四格表数据计算敏感度和特异度。

10.2.3问题20～21选题再次筛选原则①干预研究(自身前后对照、NRCT和RCT)；②能提取结局指标数据和实际分析样本量。

11　GRADE评价工具[75～96]

GRADE将证据分为高、中、低和极低4个等级(表4)，RCT、诊断准确性研究初始作为高质量证据，观察性(队列、横断面、病例对照、病例系列报告和病例报告)研究初始作为低质量证据。

以下5条标准为降低证据质量的因素：①研究设计和实施的局限性：根据不同的研究类型选择相应的评价工具:病例对照研究/队列研究以NOS量表[97]作为评价工具，满足8/11项及以上为偏倚风险低；横断面研究以AHRQ量表[98]作为评价工具，满足9/13项以上为偏倚风险低；干预研究以Cochrane系统评价员手册6条标准[99]作为评价工具；诊断准确性研究以QUDAS2量表[100,101]作为评价工具； 用于舒适度评价的量表之间的比较研究，参照横面研究评价方法[98]；②效应量估计值不精确(样本量小、结局事件发生少和效应估计值置信区间宽)；③研究结果不一致性(临床异质性和统计学异质性)；④间接证据；⑤发表偏倚。

以下3条因素提升证据质量：①效应值很大；②明确的混杂因素降低了疗效；③存在明显的量效关系。提升证据质量仅限观察性研究，但设计和实施存在局限性的研究不再升级。

GRADE证据推荐强度的主要决定因素是治疗利弊关系(表5)，同时也要兼顾文献证据质量、患儿家长及监护人价值观和意愿、医疗成本。

表4GRADE证据质量4个等级含义

质量等级 定义高(A)非常确信真实效应值接近效应估计值中(B)对效应估计值有中等程度的信心:真实效应值有可能接近效应估计值,但仍存在两者大不相同的可能性低(C)对效应估计值的确信程度有限:真实效应值可能与效应估计值大不相同极低(D)对效应估计值几乎没有信心:真实效应值很可能与效应估计值大不相同

表5GRADE推荐强度的定义

推荐强度说明本指南使用的表达方法推荐强度表示方法支持使用某项干预措施的强推荐干预措施明显利大于弊推荐使用1支持使用某项干预措施的弱推荐干预措施可能利大于弊建议使用2反对使用某项干预措施的弱推荐干预措施可能弊大于利或利弊关系不明确建议不使用2反对使用某项干预措施的强推荐干预措施明显弊大于利推荐不使用1

12　资料提取并生成证据概要表

纳入文献的一般信息(分组、作者、国家、发表年代、随访和样本量)；文献质量评价结果；研究信息(来源、诊断标准、纳入标准、排除标准、人口学特征、结局指标测定方法、失访、随访时间)；结局指标(暴露因素及其OR，或待评价诊断标准敏感度、特异度，或干预效应量大小及其95%CI)；⑤可以合并的证据行Meta分析。

13　版本的说明

中国0～5岁儿童病因不明的发热诊断和处理若干问题循证指南共有3个版本。①完整版：包括本文件中涉及到的18个部分碍于版面因素不能全部呈现的内容，如全部问题的检索词和检索式、进入初筛的文献(网络版EndNote)、再次筛选的文献(网络版EndNote)、进入评价的文献列表等。②标准版：本文件。③简化版：包括本文件的第1～4部分。

标准版和简化版发表在《中国循证儿科杂志》2016年第2期，完整版可以通过《中国循证儿科杂志》官方网站浏览。

14　专业利益关系说明

在《中国0～5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南》制作过程中，指南工作组成员和参加审稿会的专家均以书面形式保证与任何药商和器械商无利益关系，亦无冲突关系。

15　制作指南经费来源

本指南得到了来自于非营利性机构吴阶平医学基金会资助，用于指南制作中的会务、差旅和劳务支出。

16　更新计划

本指南预计每5年更新1次。

17　致谢

中国0～5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南初稿完成后，得到了25家医院儿科专业的医生和护士充分的研讨和审稿，修改后又经过了函审，上述审稿专家包含了循证医学专家，GRADE方法学专家，高、中、低年资的儿科医生和护士，全科医生，社会工作者。在此表示诚挚的致谢。

[1] National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)．Feverish Illness in Children -Assessment and Management in Children Younger than 5 Years．NICE Clinical Guideline 47．London，UK:NICE，2013

[2] Avner JR．Acute fever．Pediatr Rev，2009，30(1):5

[3] Baraff LJ，Schriger DL，Bass JW，et al．Practice guideline for the management of infants and children 0 to 36 months of age with fever without source．Pediatrics，1993，92(1):1-12

[4] FUS Team，Cincinnati Children's Hospital Medical Center: Evidence-based clinical care guideline for fever of uncertain source in infants 60 days of age or less，http:/ /www．cincinnatichildrens．org /svc /alpha /h/health-policy /ev-based /default．htm，Guideline 02，1-14，October 2010 中国循证儿科杂志2016 年4 月第11 卷第2 期·93·

[5]Gomez，B，Mintegi S，Benito J，et al．Blood culture and bacteremia predictors in infants less than three months of age with fever without source．Pediatr Infect Dis J，2010，29(1):43-47

[6]Alpern ER，Alessandrini EA，Bell LM，et al．Occult bacteremia from a pediatric emergency department:current prevalence，time to detection，and outcome．Pediatrics，2000，106(3):505-511

[7]方积乾．抽样调查的样本含量估算与统计分析．卫生统计学．人民卫生出版社，2012:310

[8]Yalcn SS，Aydemir O，Erkul E，et al．The factors that have a role in variability for temperature．J Trop Pediatrics，2010，56(1):53-59

[9]Schreiber S，Minute M，Tornese G，et al．Galinstan thermometer is more accurate than digital for the measurement of body temperature in children．Pediatr Emerg Care，2013，29(2):197-199

[10]Uslu S，Ozdemir H，Bulbul A，et al．A comparison of different methods of temperature measurements in sick newborns．J Trop Pediatrics，2011，57(6):418-423

[11]Zengeya ST，Blumenthal I．Modern electronic and chemical thermometers used in the axilla are inaccurate．Eur J Pediatr，1996，155(12):1005-1008

[12]Kongpanichkul A，Bunjongpak S．A comparative study on accuracy of liquid crystal forehead，digital electronic axillary，infrared tympanic with glass-mercury rectal thermometer in infants and young children．J Med Assoc Thai，2000，83(9):1068-1076

[13]Beckstrand RL，Wilshaw R，Moran S，et al．Supralingual temperatures compared to tympanic and rectal temperatures．Pediatric Nursing，1996，22(5):436-439

[14]Lee R，Middleton D，Caldwell K，et al．A review of events that expose children to elemental mercury in the United States．Environ Health Persp，2009，117(6):87

[15]Beasley DMG，Slaughter RJ，Temple WA．Elemental mercury exposures:A review of enquiries to the New Zealand Poisons Centre．Clin Toxicol，2014，52(4):381-381

[16]Bradley S，George N，Thanacoody HKR．Heavy Metal Exposures Reported to the UK National Poisons Information Service 2008-2010．Clin Toxicol，2012，50(4):308-308

[17]O'Connor F，Casey PB，Tracey JA．Mercury enquiries to a national poisons information centre-poisoning or exposure？ Clin Toxicol，2010，48(3):272

[18]Xu J，Yan CH，Gao Y，et al．Increased Vigilance Needed to Prevent Young Children From Accidental Element Mercury Intoxication．Epidemiology，2011，22(1):S166

[19]Aprahamian N，Lee L，Shannon M，et al．Glass thermometer injuries:it is not just about the mercury．Pediatr Emerg Care，2009，25(10):645-647

[20]Zhen C，Xia Z，Long L，et al．Accuracy of Infrared Ear Thermometry in Children A Meta-Analysis and Systematic Review．Clin Pediatr，2014，53(12):1158-1165

[21]Bleeker SE，Moons KG，Derksen-Lubsen G，et al．Predicting serious bacterial infection in young children with fever without apparent source．Acta Paediatr，2001，90(11):1226-1231

[22]Salleeh HB，McGillivray D，Martin M，et al．Duration of fever affects the likelihood of a positive bag urinalysis or catheter culture in young children．J Pediatr，2010，156(4):629-633

[23]Gorelick MH，Shaw KN．Clinical decision rule to identify febrile young girls at risk for urinary tract infection．Arch Pediat Adol Med，2000，154(4):386-390

[24]Gorelick MH，Hoberman A，Kearney D，et al．Validation of a decision rule identifying febrile young girls at high risk for urinary tract infection．Pediatr Emerg Care，2003，19(3):162-164

[25]Goh PL，Lee SW，Wong EH．Predictors of serious bacterial infection in children aged 3 to 36 months with fever without source．Singap Med J，2006，47(4):276-280

[26]Mazur LJ，Jones TM，Kozinetz CA．Temperature response to acetaminophen and risk of occult bacteremia:a case-control study．J Pediatr，1989，115(6):888-891

[27]Bressan S，Andreola B，Cattelan F，et al．Predicting severe bacterial infections in well-appearing febrile neonates:laboratory markers accuracy and duration of fever．Pediatr Infect Dis J，2010，29(3):227-232

[28]Andreola B，Bressan S，Callegaro S，et al．Procalcitonin and C-reactive protein as diagnostic markers of severe bacterial infections in febrile infants and children in the emergency department．Pediatr Infect Dis J，2007，26(8):672-677

[29]Freyne B，Divilley R，Kissoon-Harrison G，et al．Field testing the utility of procalcitonin and the acute infantile observation score in febrile infants 6 to 36 months old presenting to the pediatric emergency department with no obvious focus of infection．Clin Pediatr，2013，52(6):503-506

[30]Galetto-Lacour A，Zamora SA，Gervaix A．Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center．Pediatrics，2003，112(5):1054-1060

[31]Galetto-Lacour A，Zamora SA，Andreola B，et al．Validation of a laboratory risk index score for the identification of severe bacterial infection in children with fever without source．Arch Dis Child，2010，95(12):968-973

[32]Lacour AG，Gervaix A，Zamora SA，et al．Procalcitonin，IL-6，IL-8，IL-1 receptor antagonist and C-reactive protein as identificators of serious bacterial infections in children with fever without localising signs．Eur J Pediatr，2001，160(2):95-100

[33]Lacour AG，Zamora SA，Gervaix A．A score identifying serious bacterial infections in children with fever without source．Pediatr Infect Dis J，2008，27(7):654-656

[34]Luaces-Cubells C，Mintegi S，García-García JJ，et al．Procalcitonin to detect invasive bacterial infection in non-toxicappearing infants with fever without apparent source in the emergency department．Pediatr Infect Dis J，2012，31(6): 645-647

[35]Manzano S，Bailey B，Gervaix A，et al．Markers for bacterial infection in children with fever without source．Arch Dis Child，2011，96:440-446

[36]Olaciregui I，Hernández U，Munoz JA，et al．Markers that predict serious bacterial infection in infants under 3 months of age presenting with fever of unknown origin．Arch Dis Child，2009，94(7):501-505

[37]Pulliam PN，Attia MW，Cronan KM．C-reactive protein in febrile children 1 to 36 months of age with clinically undetectable serious bacterial infection．Pediatrics，2001，108(6):1275-1279

[38]Thayyil S，Shenoy M，Hamaluba M，et al．Is procalcitonin useful in early diagnosis of serious bacterial infections in children？．Acta Paediatr，2005，94(2):155-158

[39]Hoberman A，Chao HP，Keller DM，et al．Prevalence of urinary tract infection in febrile infants．J Pediatr，1993，123(1):17-23

[40]Glissmeyer EW，Korgenski EK，Wilkes J，et al．Dipstick screening for urinary tract infection in febrile infants．Pediatrics，2014，133(5):e1121-e1127

[41]Gomez B，Bressan S，Mintegi S，et al．Diagnostic value of procalcitonin in well-appearing young febrile infants．Pediatrics，2012，130(5):815-822

[42]Gras-Le Guen C，Delmas C，Launay E，et al．Contribution of procalcitonin to occult bacteraemia detection in children．Scand J Infect Dis，2007，39(2):157-159·94· Chin J Evid Based Pediatr April 2016，Vol 11，No 2

[43]Kohli V，Singhi S，Sharma P，et al．Value of serum Creactive protein concentrations in febrile children without apparent focus．Ann Trop Paediatr，1993，13(4):373-378

[44]Bell J M，Shields MD，Agus A，et al．Clinical and Costeffectiveness of procalcitonin test for prodromal meningococcal disease-a meta-a nalysis．PloS One，2015，10(6):e0128993

[45]Waddle E，Jhaveri R．Outcomes of febrile children without localising signs after pneumococcal conjugate vaccine．Arch Dis Child，2009，94(2):144-147

[46]Hernandez-Bou S，Trenchs V，Batlle A，et al．Occult bacteraemia is uncommon in febrile infants who appear well，and close clinical follow ‐ up is more appropriate than blood tests．Acta Paediatr，2015，104(2):e76-e81

[47]Wilkinson M，Bulloch B，Smith M．Prevalence of occult bacteremia in children aged 3 to 36 months presenting to the emergency department with fever in the postpneumococcal conjugate vaccine era．Acad Emerg Med，2009，16(3):220- 225

[48]Mintegi S，Benito J，Sanchez J，et al．Predictors of occult bacteremia in young febrile children in the era of heptavalent pneumococcal conjugated vaccine．Eur J Emerg Med，2009，16(4):199-205

[49]Benito-Fernández J，Raso SM，Pocheville-Gurutzeta I，et al．Pneumococcal bacteremia among infants with fever without known source before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the Basque Country of Spain．Pediatr Infect Dis J，2007，26(8):667-671

[50]Benito-Fernández J，Mintegi S，Pocheville-Gurutzeta I，et al．Pneumococcal bacteremia in febrile infants presenting to the emergency department 8 years after the introduction of pneumococcal conjugate vaccine in the Basque Country of Spain．Pediatr Infect Dis J，2010，29(12):1142-1144

[51]Garcia S，Mintegi S，Gomez B，et al．Is 15 days an appropriate cut-off age for considering serious bacterial infection in the management of febrile infants？．Pediatr Infect Dis J，2012，31(5):455-458

[52]Bilavsky E，Ashkenazi-Hoffnung L，Yarden-Bilavsky H，et al．A search for the 'Holy Grail'in the evaluation of febrile neonates aged 28 days or less:a prospective study．Scand J Infect Dis，2011，43(4):264-268

[53]Yarden-Bilavsky H，Bilavsky E，Amir J，et al．Serious bacterial infections in neonates with fever by history only versus documented fever．Scand J Infect Dis，2010，42(11-12):812-816

[54]Martinez Planas A，Munoz Almagro C，Luaces Cubells C，et al．Low prevalence of invasive bacterial infection in febrile infants under 3 months of age with enterovirus infection．Clin Microbiol Infec，2012，18(9):856-861

[55]Mintegi S，Garcia-Garcia JJ，Benito J，et al．Rapid influenza test in young febrile infants for the identification of low-risk patients．Pediatr Infect Dis J，2009，28(11):1026-1028

[56]Strait RT，Kelly KJ，Kurup VP．Tumor necrosis factor-α，interleukin-1β，and interleukin-6 levels in febrile，young children with and without occult bacteremia．Pediatrics，1999，104(6):1321-1326

[57]Strait RT，Ruddy RM，Friedland LR，et al．WA pilot study of the predictive value of plasma tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta for Streptococcus pneumoniae bacteremia in febrile children．Acad Emerg Med，1997，4(1):44-51

[58]Jamuna R，Srinivasan S，Harish BN．Factors predicting occult bacteremia in young children．Indian J Pediatr，2000，67(10):709-711

[59]Mintegi S，Benito J，Astobiza E，et al．Well appearing young infants with fever without known source in the emergency department:are lumbar punctures always necessary？ Eur J Emerg Med，2010，17(3):167-169

[60]Gomez B，Mintegi S，Rubio MC，et al．Clinical and analytical characteristics and short-term evolution of enteroviral meningitis in young infants presenting with fever without source．Pediatr Emerg Care，2012，28(6):518-523

[61]Patterson RJ，Bisset 3rd GS，Kirks DR，et al．Chest radiographs in the evaluation of the febrile infant．Am J Roentgenol，1990，155(4):833-835

[62]龚宗容，舒敏，万朝敏，等．中文版爯新生儿疼痛和不适量表爲在0至5岁儿童急性发热舒适度的信度和效度研究．中国循证儿科杂志，2015，10(5):328-331

[63]龚宗容，舒敏，万朝敏，等．Wong-Baker面部表情疼痛量表对0至5岁急性发热儿童舒适度评估的效果．中国循证儿科杂志，2015，10(6):401-404

[64]Meremikwu M，Oyo-Ita A．Physical methods versus drug placebo or no treatment for managing fever in children．Cochrane Database Syst Rev，2009，2

[65]World Health Organization．Pocket book of hospital care for children:guidelines for the management of common childhood illnesses -2nd ed．2013

[66]FDA web site:http:/ /www．accessdata．fda．gov /scripts /cder /drugsatfda /index．cfm？fuseaction = Search．Label_ApprovalHistory

[67]Wong T，Stang AS，Ganshorn H，et al．Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children．Cochrane Database Syst Rev，2013，10:CD009572

[68]Offringa M，Newton R．Prophylactic drug management for febrile seizures in children．Cochrane Database Syst Rev，2012，Issue 4

[69]王艺，万朝敏．中国0 至5 岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南．中国循证儿科杂志，2008，3(6):449-457

[70]Green R，Jeena P，Kotze S，et al．Management of acute fever in children:guideline for community healthcare providers and pharmacists．S Afr Med J，2013，103(12):948-954

[71]ACEP Clinical Policies Committee．Clinical policy for children younger than three years presenting to the emergency department with fever．Ann Emerg Med，2003，42(4):530-545

[72]Chiappini E，Principi N，Longhi R，et al．Management of fever in children:summary of the Italian Pediatric Society guidelines．Clin Ther，2009，31(8):1826-1843

[73]Chiappini E，Venturini E，Principi N，et al．Update of the 2009 Italian Pediatric Society Guidelines about management of fever in children．Clin Ther，2012，34(7):1648-1653

[74]AGREE Next Steps Consortium．Appraisal of guidelines for research & evaluation II．AGREE II Instrument．The Agree Research Trust，2009．Update:September 2013

[75]Schünemann H，Bro？ek J，Guyatt G，Oxman A，editors．GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendation．Version 3．6．The GRADE Working Group，2011．Available from http:/ /www．gradepro．org /gradepro /

[76]陈耀龙，姚亮，杜亮，等．GRADE在诊断准确性试验系统评价中应用的原理、方法、挑战及发展趋势．中国循证医学杂志，2014，14(11):1402-1406

[77]姚亮，陈耀龙，杜亮，等．GRADE在诊断准确性试验系统评价中应用的实例解析．中国循证医学杂志，2014，14(11):1407-1412

[78]陈耀龙，姚亮，Susan Norris，等．GRADE在系统评价中应用的必要性及注意事项．中国循证医学杂志，2013，13(12):1401-1404

[79]杨楠，邓围，陈耀龙，等．GRADE在预后研究系统评价中应用的原理、方法及挑战．中国循证医学杂志，2015，15(9):1112-1116

[80]Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et al．GRADE:an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations．BMJ，2008，336:924-926 中国循证儿科杂志2016 年4 月第11 卷第2 期·95·

[81]Guyatt GH，Oxman AD，Schünemann H J，et al．GRADE guidelines:a new series of articles in the Journal of Clinical Epidemiology．J Clin Epidemiol，2011，64(4):380-382

[82]Guyatt G，Oxman AD，Akl EA，et al．GRADE guidelines:1．Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables．J Clin Epidemiol，2011，64(4):383-394

[83]Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et al．GRADE guidelines:2．Framing the question and deciding on important outcomes．J Clin Epidemiol，2011，64(4):395-400

[84]Balshem H，Helfand M，Schünemann H J，et al．GRADE guidelines:3．Rating the quality of evidence．J Clin Epidemiol，2011，64(4):401-406

[85]Guyatt GH，Oxman AD，Vist G，et al．GRADE guidelines:4．Rating the quality of evidence-study limitations (risk of bias) ．J Clin Epidemiol，2011，64(4):407-415

[86]Guyatt GH，Oxman AD，Montori V，et al．GRADE guidelines:5．Rating the quality of evidence-publication bias．J Clin Epidemiol，2011，64(12):1277-1282

[87]Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et al．GRADE guidelines 6．Rating the quality of evidence-imprecision．J Clin Epidemiol，2011，64(12):1283-1293

[88]Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et al．GRADE guidelines:7．Rating the quality of evidence-inconsistency．J Clin Epidemiol，2011，64(12):1294-1302

[89]Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et al．GRADE guidelines:8．Rating the quality of evidence-indirectness．J Clin Epidemiol，2011，64(12):1303-1310

[90]Guyatt GH，Oxman AD，Sultan S，et al．GRADE guidelines:9．Rating up the quality of evidence．J Clin Epidemiol，2011，64(12):1311-1316

[91]Brunetti M，Shemilt I，Pregno S，et al．GRADE guidelines:10．Considering resource use and rating the quality of economic evidence．J Clin Epidemiol，2013，66(2):140-150

[92]Guyatt G，Oxman AD，Sultan S，et al．GRADE guidelines:11．Making an overall rating of confidence in effect estimates for a single outcome and for all outcomes．J Clin Epidemiol，2013，66(2):151-157

[93]Guyatt GH，Oxman AD，Santesso N，et al．GRADE guidelines:12．Preparing Summary of Findings tables-binary outcomes．J Clin Epidemiol，2013，66(2):158-172

[94]Guyatt GH，Thorlund K，Oxman AD，et al．GRADE guidelines:13．Preparing summary of findings tables and evidence profiles-continuous outcomes．J Clin Epidemiol，2013，66(2):173-183

[95]Andrews J，Guyatt G，Oxman AD，et al．GRADE guidelines:14．Going from evidence to recommendations:the significance and presentation of recommendations．J Clin Epidemiol，2013，66(7):719-725

[96]Andrews JC，Schünemann HJ，Oxman AD，et al．GRADE guidelines:15．Going from evidence to recommendationdeterminants of a recommendation's direction and strength．J Clin Epidemiol，2013，66(7):726-735

[97]Wells GA，Shea B，O'connell D，et al．The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses．2000．Available from http:/ /www．ohri．ca /programs /clinical_epidemiology /oxford．asp

[98]Rostom A，Dubé C，Cranney A，et al．Celiac Disease．Evidence Report /Technology Assessment No．104．(Prepared by the University of Ottawa Evidence-based Practice Center，under Contract No．290-02-0021．) AHRQ Publication No．04-E029-2．Rockville，MD:Agency for Healthcare Research and Quality．September 2004．Appendix D．Quality Assessment

[99]Higins JPT，Green S (editors) ．Cichrane Handbook for Systematic Review of Interventions Version 5．1．0．The Cochrane Collaboration，2011．Available from www．cochranehandbook．org

[100]Whiting PF，Rutjes AW，Westwood ME，et al．QUADAS-2:a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies．Ann Intern Med，2011，155(8):529-536

[101]邬兰，张永，曾宪涛．QUADAS-2在诊断准确性研究的质量评价工具中的应用．湖北医药学院学报，2013，32(3):201-208

(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.001

1 四川大学华西第二医院儿科成都，610041；2 《中国循证儿科杂志》编辑部上海，201102

万朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com;张崇凡，E-mail：xt211311@aliyun.com

2016-02-15

2016-04-23)