N-乙酰半胱氨酸治疗高风险慢性阻塞性肺疾病患者的疗效观察

尹义平　周琴　郭光云　杨力　艾琳



N-乙酰半胱氨酸治疗高风险慢性阻塞性肺疾病患者的疗效观察

尹义平周琴郭光云杨力艾琳

目的观察大剂量N-乙酰半胱氨酸治疗高风险慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的疗效。方法采用前瞻性、随机、对照研究,选取在我科就诊的稳定期COPD患者80例随机分成2组(每组40例),在常规治疗的基础上,治疗组患者给予N-乙酰半胱氨酸口服,600 mg,2次/d,对照组患者口服安慰剂,观察时间为1年,观察2组患者治疗前后急性加重频率、第1秒用力呼气容积(FEV1)、CAT评分有无变化。结果最终73例患者(治疗组36例,对照组37例)完成此研究,2组患者在年龄、FEV1、治疗前1年内急性加重频率及CAT评分差异无统计学意义(P>0.05);在治疗后,治疗组患者急性加重频率较治疗前明显减少,差异具有统计学意义(P<0.05);2组患者在治疗前后FEV1、CAT评分均无统计学差异(P>0.05)。结论大剂量N-乙酰半胱氨酸能减少高风险COPD患者急性加重的发生。

N-乙酰半胱氨酸; 高风险;慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种进行性、不完全可逆的慢性气流受限性肺部疾病,是呼吸内科的常见多发病[1]。其发病率及死亡率呈上升趋势,目前在导致人类死亡的主要疾病中,COPD列第4位[2]。在COPD的发病机制中,氧化与抗氧化失衡发挥重要作用,N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种具有抗氧化及抗炎作用的黏液溶解剂。目前已有研究发现,大剂量NAC能减少COPD急性加重,但何种类型COPD患者能受益于NAC的治疗仍不明确[3]。本研究选择大剂量NAC治疗高风险稳定期COPD患者,进一步评估NAC治疗COPD的疗效。

1　对象与方法

1.1研究对象2010年6月至2013年4月在我科就诊的稳定期COPD患者80例(男58例,女 22例),年龄54～87岁,所有患者的诊断均符合COPD诊断、处理和预防全球策略中的诊断标准[4]。纳入标准:(1)吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%,且处于COPD稳定期;(2)在COPD病情评估中,处于C组或D组的患者;(3)近1年根据COPD诊治策略给予支气管扩张剂、糖皮质激素或吸氧等常规治疗。剔除标准:(1)除COPD以外合并其他呼吸道疾病的患者;(2)肝肾功能严重异常患者;(3)合并冠心病、严重贫血、糖尿病、脑卒中等疾病。本研究经医院伦理委员会审议通过,所有患者自愿参加并签署知情同意书。

1.2方法本研究采用前瞻性、随机、对照研究,按随机数字表法将患者按1∶1随机分成2组:(1)治疗组(n=40)患者在常规治疗的基础上给予NAC(浙江金华康恩贝公司生产)口服,600 mg,2次/d;(2)对照组(n=40)，给予常规治疗并口服相同剂量的安慰剂。COPD稳定期常规治疗包括吸氧、吸入支气管扩张剂、糖皮质激素等,所有患者每3月随访1次,观察时间为1年。

1.3观察指标(1)FEV1占预计值百分比(FEV1%):治疗前及治疗1年后测定患者FEV1%,使用日本福田公司生产的ST-150肺功能仪测定; (2)CAT评分:治疗前及治疗1年后进行CAT评分;(3)记录患者治疗前后1年内COPD急性加重的次数。

1.4统计学方法使用SPSS 17.0软件对本试验数据进行统计分析,计量资料数据以均数±标准差表示,计量资料均呈正态分布,2组间比较采用独立样本的t检验,治疗前后的比较采用配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况治疗组及对照组中各有2例患者治疗期间因COPD急性加重死亡,治疗组2例失访,对照组1例失访,最终纳入本研究的患者共73例,治疗组36例(男26例,女10例),对照组37例(男28例,女9例)。本研究入组患者的基线数据见表1。2组患者基线资料匹配良好,入选患者在年龄、FEV1%、治疗前1年内急性加重次数及CAT评分等方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1　2组患者基本资料比较±s)

2.22组患者治疗前后结果比较治疗组患者在口服NAC治疗的1年内,其急性加重次数较治疗前1年明显减少,差异具有统计学意义(P<0.05);对照组患者在口服安慰剂前后1年内,其急性加重次数无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05),2组患者治疗前后 FEV1%、CAT评分差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2　2组患者治疗前后效果评估表±s)

注:与治疗前比较,*P<0.05

3　讨论

慢性炎症和氧化/抗氧化失衡是COPD的主要发病机制,氧化应激和炎症介质的表达增加导致COPD的慢性肺损伤及疾病进展[5]。COPD患者肺组织长期暴露于内源性或外源性氧化剂中,同时体内非酶性抗氧化剂减少、抗氧化酶活性降低,从而导致机体内氧化应激反应增强。氧化应激不仅直接损伤肺组织,还可导致抗蛋白酶氧化失活、前炎症介质基因表达增加、炎症细胞聚集活化,从而促进COPD的发生发展。氧化应激不仅涉及COPD患者的气道局部,还能导致全身的氧化应激水平变化[6]。

NAC是一种高效的黏蛋白溶解剂,其除了具有化痰作用外,还具有抗氧化作用,是临床上常用的抗氧化剂。其抗氧化途径包括直接和间接2种。NAC的直接抗氧化作用是通过其分子中的巯基直接与活性氧(ROS)上的亲电子基团相互作用,产生中间产物来直接清除氧化物。间接抗氧化作用是NAC进入机体后快速脱去乙酰基成为谷胱甘肽(GSH)的前体半胱氨酸,提高细胞内GSH的浓度,通过加强GSH的抗氧化性来实现[7]。

临床上,NAC常与糖皮质激素、支气管扩张剂、抗生素等药物同时使用,在治疗呼吸道炎症时,临床上常用的安全剂量为600～1200 mg,临床研究证实NAC在600～1200 mg存在一定的量效关系[8]。目前有循证医学证据表明,长期使用大剂量NAC(600 mg, 2次/d)能减少COPD急性加重次数,但小剂量NAC疗效仍不明确[9],因此本研究选择大剂量NAC治疗COPD患者。在以往研究中,对COPD患者的选择多根据肺功能FEV1进行分级处理,但单纯FEV1并不能完全反映COPD患者的病情,因此,近几年来COPD诊治策略中对COPD患者的病情评估采用了分组[10],目前关于NAC治疗COPD的分组研究报道较少,本研究所选择的患者是高风险组(C组或D组),临床实践中操作性强。

通过本研究结果发现,长期使用大剂量NAC能减少高风险组COPD患者急性加重频率,与预期结果一致,但在本研究中,NAC并不能改善COPD患者的FEV1%及症状(CAT评分)。当然,本研究样本量不大,有待于进一步扩大样本量及对NAC治疗低风险组的疗效进行进一步研究。

[1]蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病的诊断和临床评估[J].实用老年医学,2008,22(3):164-166.

[2]谢红,陶臻,唐少文,等.南京市基层医院内科医生对慢性阻塞性肺疾病的认知和治疗现状的调查[J].实用老年医学,2011,25(6):457-460.

[3]Tse HN, Raiteri L, Wong KY,et al.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD: the 1-year, double-blind, randomized, placebo-controlled HIACE study[J].Chest, 2013,144(1):106-118.

[4]柳涛,蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):1-12.

[5]Daga MK, Chhabra R, Sharma B,et al.Effects of exogenous vitamin E supplementation on the levels of oxidants and antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease[J].Biosci，2003,28(1):7-11.

[6]Kostikas K,Papatheodorou G,Psathakis K,et al.Oxidative stress in expired breath condensate of patients with COPD[J].Chest,2003,124(4):1373-1380.

[7]Samuni Y, Goldstein S, Dean OM,et al.The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine[J].Biochim Biophys Acta,2013,1830(8):4117-4129.

[8]Sadowska AM,Manuel Y-Keenoy B,De Backer WA.Antioxidant and anti-inflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD:Discordant in vitro and in vivo Dose-effects:Areview[J].Pulm Pharmacoi Ther,2007,20(1):9-22.

[9]Shen Y, Cai W, Lei S, et al.Effect of high/low dose N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis[J].COPD,2014,11(3):351-358.

[10]Zheng JP, Wen FQ, Bai CX,et al.Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial[J].Lancet Respir Med,2014,2(3):187-194.

Effect observation of N-acetylcysteine in the patients with high risk of chronic obstructive pulmonary disease

YINYi-ping,ZHOUQin,GUOGuang-yun,YANGLi,AILin.

DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

ObjectiveTo observe the effect of high dose N-acetylcysteine in the patients with high risk of chronic obstructive palmonary disease (COPD).MethodsBy prospective,randomized and controlled trial,80 patients with stable COPD hospitalized in our department were enrolled and randomly divided into two groups.On the baisis of conventional treatment,patients in treatment group were given N-acetylcysteine 600 mg twice daily orally,and patients in control group receiving placebo instead.The observation time was one year.The changes of exacerbation frequency,FEV1 and CAT scores in two groups were observed and compared before and after treatment.ResultsEventually, 73 patients (36 cases in treatment group and 37 patients in control group) completed the study.There were no significant differences in age,FEV1,exacerbation frequency in the recent one year and CAT score before treatment between the two groups. After treatment,there was significant reduction in exacerbation frequency in treatment group(P<0.05),but no significant change was found in control group(P>0.05).Before and after treatment, there were no significant difference in FEV1, CAT score between the two groups (P>0.05).ConclusionsHigh dose of N-acetylcysteine can reduce exacerbation frequency of COPD in the patients with high risk.

N-acetylcysteine; high risk; chronic obstructive pulmonary disease

442000湖北省十堰市，湖北医药学院附属人民医院呼吸内科

周琴，Email: yyp801026@sohu.com

R 563

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.04.022

2015-04-10)