利塞膦酸钠治疗老年慢性肾脏病伴骨质疏松的疗效与安全性评价

刘锋 周广宇 王雪婷 郭莹 吴晨

吉林大学中日联谊医院肾内科，吉林 长春 130033

我国原发性骨质疏松(osteoporosis, OP)多见于年龄大于60岁的老年患者，发病率为6.97%[1]。老年慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者除年龄因素外，其长期肾功能减退等引起血钙、血磷、碱性磷酸酶及钙调节激素的代谢紊乱，导致慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-mineral and bone disorder, CKD-MBD)，致继发性骨质疏松或原发性骨质疏松加重，骨折发生率升高。骨质疏松的治疗方向主要为抑制骨吸收及促进骨形成。双膦酸盐有抑制破骨细胞生成和骨吸收作用，已被广泛用于骨质疏松的治疗。利塞膦酸钠(Risedronate, RID)是第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂，与其他同类药相比作用强度增强而副作用少。本研究采用回顾性分析，评价口服利塞膦酸钠治疗老年CKD伴骨质疏松患者的疗效及安全性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择2010年9月至2015年2月在我院收治的CKD 2期或3期合并骨质疏松症患者65例，其中男29例，女36例，年龄60～74(平均68.8±6.4)岁，病程4～20年，平均8.3±4.5年。上述患者均符合骨质疏松症的诊断标准[2]：采用双能X线吸收法(DXA)测定骨密度，以T值(T-score)表示，T≥-1.0为骨量正常；-2.50.05)。见表1。

1.2 治疗方法

两组每日晚餐后均嚼服碳酸钙D3咀嚼片1粒(含碳酸钙0.6 g、维生素D3125IU)，治疗组同时联合利塞膦酸钠(昆明积大制药有限公司生产，国药准字H20080119，5 mg/粒)5 mg于清晨进餐前30 min用200 mL温开水送服，服药后30 min内避免躺卧。两组服药疗程均为6个月。其中治疗组7例和对照组8例患者伴甲状旁腺素升高、血钙、血磷代谢异常，给予骨化三醇(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字J20100056，0.25 μg/粒)0.25 μg隔日一次晨起空腹口服，并根据监测钙、磷及甲状旁腺素水平调整骨化三醇剂量。治疗组和对照组应用骨化三醇的患者比例分别为21.88%和24.24%，组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.3 观察指标

1.3.1骨密度检测：采用OSTEOCORE3型双能X线骨密度测量仪(法国Diagnostic Medical System SA公司)分别检查治疗前、治疗后L2-4、Ward三角、股骨颈及大粗隆的骨密度。

1.3.2骨代谢指标评价：于治疗前和疗程结束后采集患者清晨空腹静脉血2.5mL，应用电化学发光免疫分析方法(试剂盒购自瑞典罗氏公司)测定人血总1型胶原氨基端延长肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen, t-P1NP)、N-端中段骨钙素(N-terminal mid-fragment of osteocalcin, N-MID OC)、β-胶原降解产物(β-collagen specific sequences, β-CTx)、25-羟基维生素D(25-hydroxyl vitamin D, 25-OH-VD)。

1.3.3疗效判断：根据L2-4骨密度变化百分率即(治疗后-治疗前)/治疗前×100%判定。显效：上升>2.0%；有效：上升0～2.0%；无效：上升<0%(负值)。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.3.4血生化指标评价：常规检测治疗前后肝、肾功能、血钙、血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH)等生化指标。

表1 两组患者一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between patients in the treatment group and in the control group

注：与对照组相比，*P<0.05

Note：Compared with control group,*P<0.05

1.3.5临床症状评价：分别于治疗前和治疗后6个月采用视觉模拟量表(visual analogue scales, VAS)评分进行疼痛评分量化。评分标准为0：无痛；0～3分：能忍受的轻微疼痛；4～6分：疼痛睡眠，尚能忍受；7～10分：疼痛强烈、难忍。并观察治疗期间新骨折发生率。

1.3.6不良反应：记录治疗过程中出现的各种不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗前后骨密度

治疗前两组间骨密度的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。治疗组和对照组治疗后T值均显著升高，差异有统计学意义(分别为P<0.01和P<0.05)；两组治疗后L2-4、股骨颈的骨密度也明显升高(P<0.05)，且治疗组治疗后L2-4、股骨颈的骨密度明显高于对照组治疗后(P<0.05)；治疗前后Ward三角及大粗隆的骨密度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，治疗组有效率为31.25%，显效率为53.13%，总有效率为84.38%，对照组有效率为27.27%，显效率为33.33%，总有效率为60.61%。治疗组的显效率和总有效率均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2 两组治疗前后血清骨代谢指标

治疗前两组t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。治疗后，治疗组t-P1NP、N-MID OC和β-CTx水平显著下降、25-OH-VD显著升高，与治疗前和对照组治疗后比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；而对照组治疗前后t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后骨密度比较及骨密度综合疗效指标比较(例，%)Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment between the two groups and comparison of bone mineral density comprehensive efficacy between the two groups (case %)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与治疗前比较，△P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with before treatment,△P<0.01；Compared with control group,#P<0.05

表3 两组治疗前后骨代谢及血生化指标的比较Table 3 Comparison of bone metabolism and serum biochemical indexes before and after the treatment between the two groups

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with control group,#P<0.05

2.3 两组血生化指标

两组间治疗前各生化指标的差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后与治疗前比较，除PTH水平显著下降(P<0.05)、血钙显著升高(P<0.05)外，血肌酐水平等其它生化指标均未见显著变化，比较治疗前后eGFR水平也无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 临床症状评价

治疗组与对照组治疗前和治疗后6个月VAS评分分别为(7.10±0.10)、(3.36±0.25)和(7.08±0.12)、(5.83±0.34)，两组患者疼痛改善程度评价，治疗组组内比较差异显著(P<0.01)，对照组则无显著差异(P>0.05)，治疗后治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组及对照组新骨折发生率分别为6.25%(2/32例)、12.12%(4/33)，治疗组显著低于对照组(P<0.05)，骨折发生原因以外伤为主，治疗组骨折部位均为锥体外骨折，对照组2例为椎体骨折，2例为椎体外骨折。

2.5 不良反应

利塞膦酸钠的治疗组患者均有较好耐受性，4例出现恶心伴上腹部不适，1例有下肢肌肉抽搐，对照组中2例服药后胃肠道不适，经延长行走时间后均逐渐缓解。

3 讨论

骨质疏松为一种以骨强度受损、骨折危险增加的骨骼疾病，在中老年人群中发病较为普遍。老龄CKD患者因长期的肾功能损伤可导致以甲状旁腺素升高为主的钙调节激素紊乱，而钙调节激素及钙磷代谢紊乱又进一步加重肾功能损害，这种肾脏与骨代谢调节激素改变的相互作用，使骨密度进一步下降，最终导致原发性骨质疏松加重或继发性骨质疏松[3-4]。无论原发性还是继发性骨质疏松在治疗过程中均需随时监测与骨代谢有关的激素和生化指标，补充钙盐，必要时调节性激素和骨代谢激素的平衡[3]。

口服双膦酸盐是目前骨质疏松最常用的治疗方法，在CKD 2-3期患者中，适当应用双膦酸盐治疗可以预防骨折，尤其降低椎体骨折发生风险[5,6]。利塞膦酸钠是一种吡啶双膦酸盐骨吸收抑制剂，它抑制骨吸收更高效，几乎不影响骨矿化，能明显提高腰椎和髋部骨密度，显著降低骨折发生率，是一种安全有效的骨质疏松治疗药物，可以连续使用[7,8]。目前认为利塞膦酸钠抗骨吸收的机制可能为通过成骨细胞作用，抑制破骨细胞的功能或抑制原破骨细胞的增殖或分化成破骨细胞的作用，而且利塞膦酸钠还能诱导破骨细胞的凋亡[9]。临床研究发现，对于长期接受激素治疗的CKD患者无论是否应用活性维生素D，利塞膦酸钠均可有效提高骨密度并明显减轻患者疼痛，是治疗糖皮质激素相关骨质疏松安全有效的药物[10,11]。其抑制骨量丢失过快、骨转换过高的过程，对于绝经后骨质疏松同样有显著疗效[12]。本研究显示，老年CKD患者治疗后骨代谢指标t-P1NP、N-MID OC和β-CTx均较治疗前降低，但治疗组降低的程度大于对照组，治疗组治疗后腰椎骨密度升高的总有效率显著高于对照组，VAS评分和新骨折发生率均显著低于对照组。可见利塞膦酸钠针对老年CKD患者，可提高骨密度、增加骨量、降低骨转换、减轻骨痛和预防骨折，与钙剂和活性维生素D联合应用可有效治疗老年CKD伴发的骨质疏松，两组治疗后肾功能均未见明显进展，而血钙均升高，且增高幅度较一致，可见钙剂的补充可明显增加血钙，达到治疗作用。但因本研究外源性给予骨化三醇和维生素D类似物，可影响25-OH-VD测量结果，所以其测量值对指导治疗或预测预后意义不大。

本研究也证实了双膦酸盐对于eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)的CKD伴骨质疏松患者，治疗安全，无严重不良反应。但对于eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的进展期CKD患者需谨慎应用，其原因为双膦酸盐的长期使用可能会增加CKD患者发生肾性骨病的风险，甚至因加重低钙血症致甲状旁腺功能亢进进一步恶化[4]。然而Miller[14]在评估和管理CKD与骨质疏松的研究中，发现利塞膦酸钠对于CKD 4期的骨质疏松也具有良好的疗效和安全性。最新的综述表明，对于CKD伴骨质疏松患者和重度CKD而无肾性骨营养不良者，口服双膦酸盐如利塞膦酸钠似乎是一种安全的选择，但治疗中需严格监测肾功能和PTH水平[15]。

综上所述，利塞膦酸钠能有效提高老年CKD[eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)]伴骨质疏松症患者的骨密度，降低骨转换相关指标和骨折发生率，且不良反应少，是老年CKD2-3期伴骨质疏松患者安全、有效的治疗措施，值得临床推广应用。其对于终末期CKD患者的安全性方面，以及尚有待进一步研究证实。