兰索拉唑合成工艺改进

孙津鸽，李志军（河南康达制药有限公司，河南　周口 466200）



兰索拉唑合成工艺改进

孙津鸽，李志军
（河南康达制药有限公司，河南周口 466200）

摘要：目的:改进兰索拉唑的合成工艺。 方法:以氢氧化钠为缩合剂，甲醇为溶剂，2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2，-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐与2-巯基苯并咪唑缩合，高收率（99.5％）地获得硫醚化合物（3）；以过氧化氢-多钼氧酸盐体系氧化化合物（3）制得兰索拉唑，总收率稳定在90％以上。结果与结论:目标产物经质谱和核磁共振确认结构。改进后的工艺提高了收率，降低了成本，更适合工业化生产。

关键词：兰索拉唑；质子泵抑制剂；合成；工艺优化

兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个上市的质子泵抑制剂，由于引入了氟离子，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性［1］，其疗效是奥美拉唑的2～10倍［2］。兰索拉唑对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强有力持久的抑制作用，同时对胃黏膜有保护作用［3］，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌［4］。该药口服及注射后吸收迅速，吸收范围和剂量成正比，耐受性和安全性好，因而被广泛应用［5-6］。

按照起始原料的不同，兰索拉唑合成路线很多［7］。但现有工艺路线复杂，反应条件苛刻、收率低、成本高。在参考文献［8-13］的基础上，对兰索拉唑的合成工艺路线进行改进，使其更适于工业化生产。本文是以关键中间体2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐 （中间体1）与2-巯基苯并咪唑（中间体2）在强碱作用下缩合，再经氧化获得。此合成工艺反应条件温和易控制、生产操作简单易行、原料易得，总收率达90％以上，超过文献报道水平。

1合成路线

本研究根据参考文献［8-13］合成兰索拉唑，并进行了工艺改进。本合成路线如下：

2　实验操作

2.1 仪器与试剂

SPD-10AT高效液相色谱仪 （日本岛津公司）；DLSB-5/40℃低温冷却循环泵 （郑州英峪予华仪器有限公司）；JJ-1定时电动搅拌（江苏金坛市医疗仪器厂）；PHS-3C pH计（上海精科仪器有限公司）；RY-1型熔点测定仪 （天津市分析仪器厂）；ACF-300型1H NMR核磁共振仪 （Bruker公司）；VGZAB-HS型MS质谱仪。

所用原料及试剂：2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐（滨海金海立医药化工有限公司）；2-巯基苯并咪唑（上海谱振生物有限公司），所用试剂均为国内市售AR或CP级试剂。

2.2合成步骤

2.2.1［［［3-甲基-4-（2，2，2，-三氟乙氧基）-2-吡啶基］甲基］巯基］-H-苯并咪唑（中间体3）的制备

将市售的2-巯基苯并咪唑（中间体2）（30 g，0.200mol）与固体氢氧化钠（15 g，0.375mol）溶于甲醇（250 mL）后，再加入2-氯甲基-3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶盐酸盐 （中间体1）（45 g，0.163 mol）溶解，升温至50℃反应2 h，冷却到40℃，加适量纯化水，继续降温至室温，过滤，用纯化水洗涤，在45℃下真空干燥到恒重。产量：57.3 g，收率：99.5％，m.p.：150℃～152℃（文献［8］值：m.p.:147℃～149℃，收率97.0％）。

2.2.2兰索拉唑粗品制备

中间体3（30 g，0.085 mol）溶于无水乙醇（180mL）中，在25℃下加入30％双氧水 （9 g，0.079mol），（NH4）6Mo7O24·4H2O （3.5 g，0.003mol）和无水乙醇（6mL）混合溶液，计时反应2 h，加冷水500 g结束反应，过滤，适量纯化水洗涤，得兰索拉唑湿粗品。

2.2.3兰索拉唑的精制

将上述所得的全部兰索拉唑湿粗品加95％的乙醇200mL、水150 g和三乙胺25mL，加热至70℃回流溶解后，搅拌30min，热滤，15℃析晶1 h，过滤，用纯化水洗涤，在45℃下真空干燥到恒重。产量：30.1 g，总收率：92％，m.p.：168.5℃～170.2℃（文献［10］值：m.p.:169.1℃～170.0℃（分解），总收率89.5％）。1H NMRδ：2.20（s，3H），4.30～4.35（m， 2H），4.80（s，J=13.6 HZ，2H），6.64（d，J=5.8 HZ，1H），7.32～7.36（m，1H），7.45（bs，1H），11.35（d，J= 5.6 HZ，1H）。MS：m/z（％）：204（23.1），238（100），321（50.5），369（M+，13.5）。与文献［10］表征相一致。

3　结果讨论

（1）第一步反应中改用氢氧化钠为缩合剂，甲醇为溶剂，得到了高收率（99.5％），因物料在甲醇中溶解度大，后处理方便，甲醇用量小，很大程度上降低了生产成本；第二步合成中以廉价的过氧化氢替代文献中的氯过氧苯甲酸等氧化剂，不仅降低了辅料成本，而且提高了收率。

（2）第一、二步合成中均未如文献报道的后处理即用蒸馏的方法得到产物，而是直接加水析晶，工艺操作简便，设备要求简单易行，缩短了反应周期，提高了生产效率，且降低了环境污染；兰索拉唑精制过程中碱性溶解，不用活性炭，使工艺操作简单易行，并且物料稳定，总收率达90％以上。

（3）本研究简化了兰索拉唑生产工艺，很大程度的提高了收率，降低了生产成本，可用于工业的放大生产。

参考文献

［1］顾银娜，黄蕴慧.大蒜有效成分的提取及药理作用［J］.南京军医学院学报，2002，22（4）:249-250.

［2］Akira N，Yoshitaka M.Pyridine derivatives and their production:EP，0174 726［P］.1986-03-19.

［3］刘秀霞，顾孝红.质子泵抑制剂兰索拉唑［J］.中华实用医药杂质，2009，9（6）:283-285.

［4］麦美琦.国外医药—合成药、生化药-制剂分册［J］.1993，4 （5）:279.

［5］王杨，曹双.兰索拉唑（lansoprazole）的安全性［J］.现代应用药学，1997，14（1）:1-4.

［6］马琳.兰索拉唑临床应用的安全性评价 ［J］.实用药物与临床，2008，11（2）:103-104.

［7］刘学峰，蒋军荣，陈建军.兰索拉唑的合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2004，35（10）:635-637.

［8］俞小弟，金文虎，许煦，等.兰索拉唑的合成工艺改进［J］.合成化学，2007，15（5）:647-648.

［9］ 段凤辉，郝立新.兰索拉唑的合成 ［J］.黑龙江医药，2000，13（5）:273-274.

［10］蔡霞，李桂东，任业明.兰索拉唑的合成［J］.齐鲁药事，2005，24（12）:743-744.

［11］葛执信，张灿.R-和S-兰索拉唑的合成工艺研究［J］.药学进展，2012，36（7）:325-327.

［12］于晓玲.右兰索拉唑的合成工艺研究［D］.天津:天津理工大学，2014.

［13］杜有国，宗在伟，陈祥峰.R-（+）-兰索拉唑的合成研究［J］.化工时刊，2010，24（7）:17-18.

Im provement on Synthesis Process of Lansoprazole

SUN Jin-ge，LIZhi-jun
（Henan Kang Da Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zhoukou，Henan 466200，China）

Abstrac t:Aim：In order to improve the synthesis process of Lansoprazole.Method：2-Chloromethyl-3-methyl-4-（2，2，2-trifluoroethoxy）pyridine hydrochloride and 2-mercaptobenzi-midazole were condensed with sodium hydroxide as a condensation agent，methanol as a solvent in a high yield of 99.5％to afford a thioether compound，which was oxidize catalytically with the hydrogen peroxide-polyoxomolybdate to prepare Lansoprazole in a yield ofmore than 90％.Results and Conclusion：The structure of Lansoprazole was confirmed by MSand1H NMR.The research has enhanced receiving rate and reduced the cost.So it ismore suitable for industrial production requirements.

Keywords:Lansoprazole；proton pump inhibitor；synthesis；process optimization

文章编号：1006-4184（2016）6-0010-03

收稿日期：2016-01-05

作者简介：孙津鸽（1987-），女，硕士研究生，主要从事药物合成工艺研究。E-mail：sunjinge8888@126.com。