复方益智颗粒治疗老年性痴呆有效成分的文献研究

郝二伟 邓家刚 侯小涛 杜正彩 吴航宣 缪剑华

(1 广西药用植物园，南宁，530000； 2 暨南大学生物医学工程博士后流动站，广州，510632；3 广西中医药大学广西中药效筛选重点实验室，南宁，530001)



专题——中药药效评价模型建立与实践

复方益智颗粒治疗老年性痴呆有效成分的文献研究

郝二伟1,2,3邓家刚2侯小涛2杜正彩2吴航宣2缪剑华3

(1 广西药用植物园，南宁，530000； 2 暨南大学生物医学工程博士后流动站，广州，510632；3 广西中医药大学广西中药效筛选重点实验室，南宁，530001)

文章主要通过文献研究的方法，对复方益智颗粒治疗老年性痴呆的有效成分进行了归纳和分析。结果表明，人参皂苷Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rg3，能通过不同的分子机制对Aβ引起的神经细胞毒性起到抑制作用；三七皂苷R1、R2、R4、R6、Fa，也具有减轻细胞对Aβ的神经毒性反应和促进细胞突起生长的作用，对老年性痴呆的病理发展有拮抗作用；绞股蓝皂苷III、IV、Ⅻ、X、Ⅰ、A-AH，可以明显提高模型小鼠的学习记忆能力，改善海马胆碱能系统功能，对诱导Aβ的AD细胞模型具有保护作用；淫羊藿苷对Aβ25-35所致神经细胞损伤具有保护作用，有利于老年性痴呆的治疗；原儿茶酸具有良好的神经保护作用；桑椹花色苷和氧化白藜芦醇都对神经系统有良好的保护作用。研究结果提示，皂苷类和黄酮类成分有可能是复方益智颗粒治疗老年性痴呆的物质基础，可为后续该制剂治疗老年性痴呆物质基础的研究奠定基础。

复方益智颗粒；阿尔茨海默症；有效成分

老年性痴呆又称阿尔茨海默症(Alzheimer′s Disease，AD)，是一种严重危害老年人身心健康的中枢神经系统退行性疾病，临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍、分析判断力下降、意识模糊和智力逐渐丧失，最终导致生活不能自理[1]。其特征性病理变化为大脑皮质萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经元纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑形成。AD是现代社会最常见的老年性中枢神经系统疾病之一，随着社会的发展和人口的老龄化，AD的发病率不断增加[2]。根据国际阿尔茨海默症联合会(Alzheimer′s Disease International，ADI)发布的《2009 World Alzheimer Report》显示，全球约有3 600万人患上阿尔茨海默症，而且患者数量每20年将增长约1倍，预计2030年将达到6 600万人，2050年约1.15亿人。另据ADI 2010年报道，老年痴呆在全世界造成的社会成本超过世界GDP的1%(6 040亿美元)。2005年我国流行病学调查结果显示[3]，65岁以上老年人的AD患病率为4.8%，且随着社会的发展而增加，2010年第六次全国人口普查中国65岁及以上老年人口已达1.18亿，据此估计，我国痴呆人数已达570万，到本世纪中叶，老年人口将增加到4亿，AD患者也将接近2 000万。AD已成为老年人严重的健康问题及严峻的社会问题，引起世界各国的普遍关注。因此，开发有效防治AD的药物，对我国有深远的医学及社会意义。

1 复方益智颗粒组方

复方益智颗粒是中泰合作开发的针对老年性痴呆具有预防保健作用的中药保健产品，处方由人参、绞股蓝、三七、淫羊藿、益智仁、桑椹6味中药组成，已获得生产批文和国家发明专利。方中绞股蓝、人参为君，补气养阴，安神益智；臣以三七、淫羊藿，活血化瘀通脑脉，补肾精、充脑髓；佐以益智仁、桑椹加强补肾滋阴之力。全方共奏补气益智、活血化瘀，滋补肝肾等多方面功效，组方科学、标本兼顾。

2 人参中改善老年性痴呆的有效成分

人参(PanaxginsengC.A.Mey.)为传统的抗衰老药物，具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津止渴，安神益智等功效，临床常用于治疗老年性痴呆。人参皂苷类成分是人参的特征性成分，目前已分离出60余种皂苷单体[4]。近年来众多学者针对人参皂苷类成分Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rg3防治老年性痴呆的药效和作用机制开展了广泛深入的研究，研究表明人参皂苷能通过不同的分子机制对Aβ引起的神经细胞毒性起到抑制作用。人参皂苷Rb1通过抗氧化[5]，对抗Aβ25-35诱导的神经元凋亡[6]，减少Aβ分泌及降低细胞内ROS和Ca2+水平[7-9]，下调β-分泌酶及PS-1表达水平[10-12]，促进神经元再生[13]，减轻Aβ25-35诱导的tau蛋白过度磷酸化[14]，上调神经内肽酶表达[15]等减少Aβ产生或，减轻Aβ所致神经细胞毒性的作用机制起到防治AD的作用。人参皂苷Rd可通过抑制神经元氧化应激损伤反应[16]，减少过度磷酸化Tau蛋白的形成与沉积[17]，起到减轻Aβ的神经细胞毒性作用。人参皂苷Re通过抗炎，抑制钙超载，保护线粒体功能，拮抗P淀粉样蛋白的损伤等多个靶点起到防治AD的作用。人参皂苷Rg1通过抑制神经元凋亡[18-21]，调节β-分泌酶的活性[22]，降低tau蛋白表达水平[23]，保护线粒体功能[24]，对抗Aβ的细胞毒性作用。人参皂苷Rg2具有保护AD模型海马神经元结构，减少APP和Aβ表达的作用[25-26]。人参皂苷Rg3可通过上调神经内肽酶表达，抑制神经细胞凋亡[27]起到抑制β-淀粉样肽神经毒性作用。

2 三七中改善老年性痴呆的有效成分

三七(Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen)是我国著名的传统中药，具有活血化瘀、消肿止痛等功效。皂苷是三七的主要有效成分之一，迄今为止，已从三七的不同部位分离得到60余种单体皂苷成分，这些单体皂苷中也有很多与人参所含皂苷成分相同，如人参皂苷Rb1、Rb2、Rd、Re、Rg1、Rg2，尤以人参皂苷Rg1和Rb1含量最高。除此以外，也有一些是三七独有的皂苷类成分，如三七皂苷R1、R2、R4、R6、Fa等。研究表明[28]，三七皂苷可以有效地改善氧化损伤型类AD大鼠脑能量代谢及线粒体功能，从而用于AD的治疗。三七皂苷也具有减轻细胞对Aβ的神经毒性反应和促进细胞突起生长的作用，对老年性痴呆的病理发展有拮抗作用[29]。三七皂苷还可以下调快速老化痴呆模型小鼠SAMP8脑内NF-κB转录因子P50的表达从而减少APP的生成，亦通过升高快速老化痴呆模型小鼠SAMP8脑内α-分泌酶的活性，降低β-分泌酶活性而减少APP代谢为Aβ[30]。

3 绞股蓝中改善老年性痴呆的有效成分

绞股蓝(Gynostemmapentaphyllum(Thunb.)Makino)作为五加科之外含有人参皂苷类化学成分的植物之一，近40余年来，国内外学者对绞股蓝化学成分及生物活性进行了广泛和深入地研究。文献报道绞股蓝主要含有皂苷类、黄酮类、糖类、萜类、有机酸、生物碱、氨基酸、蛋白质、脂肪等化学成分，其中，皂苷类为绞股蓝的主要活性成分[31]。目前己分离出140多种皂苷，被命名为绞股蓝皂苷(Gps)，其中III、IV、Ⅻ、X、Ⅰ、A-AH分别与人参皂苷Rb1、Rb3、Rd、F2、K和Rg3为同物异名，同一结构皂苷Ⅻ是人参皂苷Rd的8倍，总皂苷含量是人参的3倍[32]。绞股蓝对Aβ引起的动物学习记忆能力减退、海马神经元内异常表达细胞周期蛋白和钙稳态失衡有一定的逆转作用[33]。绞股蓝皂苷还可以明显提高模型小鼠的学习记忆能力，改善海马胆碱能系统功能；促进体外培养的胆碱能神经元及其突起生长，提高神经元的活性和ChAT表达，并可有效抑制Aβ1-40诱导的神经元iNOS表达和细胞凋亡，对诱导Aβ的AD细胞模型具有保护作用[34]。

4 淫羊藿中改善老年性痴呆的有效成分

淫羊藿(EpimediumbrevicornuMaxim.)为我国传统的补益中药，其化学成分主要为黄酮类化合物、多糖、木脂素等[35]，其中以黄酮类化合物淫羊藿苷含量较多，现已证明淫羊藿苷具有抗氧化、抗炎及植物雌激素样作用，而这些生物活性作用与神经功能维持密切相关，在治疗AD的中医方剂中淫羊藿也占有重要地位。研究表明[36]，淫羊藿苷能显著改善AD模型大鼠的学习记忆能力，其作用机制可能是通过抑制胶质细胞的增生活化、抑制炎性反应对神经细胞的损伤实现的。淫羊藿苷对Aβ25-35所致神经细胞损伤具有保护作用，有利于老年性痴呆的治疗[37]。淫羊藿苷能够增强叠氮钠模型大鼠脑内线粒体活性，抑制Aβ产生，增强神经营养因子表达[38]。淫羊藿黄酮能改善APP转基因模型小鼠学习记忆能力和减少Aβ经由淀粉源途径生成及含量[39]。淫羊藿总黄酮可以通过调节Bcl-2、Bax蛋白表达来抑制细胞凋亡，改善AD大鼠模型的学习记忆能力[40]。

5 益智仁中改善老年性痴呆的有效成分

益智仁(AlpiniaoxyphyllaMiq.)为中医临床治疗老年痴呆常用药材，具有暖肾固精缩尿、温脾止泻摄唾的功效。益智仁的化学成分主要为倍半萜类、二萜类、单萜类、黄酮类、二苯庚烷类、简单芳香族化合物及脂肪族化合物。倍半萜类为该植物的主要化学成分类型，并具有一定的生物活性。近年来关于益智仁提取物和化学成分的神经保护、提高学习记忆能力、抗氧化、抗衰老等方面具有药理作用，益智仁醇提物能够显著降低谷氨酸诱导的小鼠皮质神经元细胞的凋亡，提高细胞生存能力[41]，益智仁中的原儿茶酸(PCA)能够显著降低H202诱导的PC12细胞损伤，能够通过降低内源性抗氧化酶的活性、抑制体内白由基的形成来实现其良好的神经保护作用，能够减少神经干细胞凋亡。Koo等[42]发现益智仁水提物在能够剂量相关抑制Aβ诱导的神经细胞死亡，能够减少小鼠局部缺血损伤诱导的神经元细胞死亡，使海马CA1区突触数目增加，从而发挥神经保护作用。

6 桑椹中改善老年性痴呆的有效成分

桑椹(MorusalbaL.)具有滋阴补血、生津润燥的功效，用于肝肾阴虚、眩晕耳鸣、心悸失眠、须发早白、津伤口渴、内热消渴、肠燥便秘等病证。桑椹的主要活性成分为花色苷类化合物、白藜芦醇、芦丁、多糖等[43]。现代药理研究表明，桑椹具有调整机体免疫功能、促进造血细胞生长、抗衰老、抗氧化、抗疲劳、降血糖、降血脂、降血压、护肝及抗HW病毒作用、抗AIDS作用，在临床上应用很广，尤其是对老年病和延缓衰老有重要意义[44]。桑椹花色苷和氧化白藜芦醇都对神经系统有良好的保护作用，桑椹提取物对过氧化氢环境中的PC12细胞的保护作用，发现提取物对模拟缺血、缺糖的PC12细胞有保护作用。研究表明[46]富含花色苷的桑椹可以提升早衰老鼠的抗氧化能力和认知能力，有助于预防老年痴呆症。

7 展望

课题组前期研究已证实复方益智颗粒在动物与人体实验中均能改善老年性痴呆学习记忆功能障碍，能不同程度地对抗或减轻由Aβ毒性导致的老年性痴呆样病理损害。我们从文献研究的角度对该制剂治疗老年性痴呆的物质基础进行了研究，结果表明皂苷类和黄酮类成分有可能是其治疗老年性痴呆的有效成分。课题组后期将开展该制剂的入血成分及其代谢产物进行分析和推测，最终明确其治疗老年性痴呆的物质基础，为该产品的质量标准提高及推广应用奠定基础。

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(2016-10-17收稿 责任编辑：洪志强)

Literature Research of the Effective Components in Compound Yizhi Granule for the Treatment of Senile Dementia

Hao Erwei1,2,3, Deng Jiagang2, Hou Xiaotao2, Du Zhengcai2, Wu Hangxuan2, Miao Jianhua3

(1GuangxiMedicinalBotanicGarden,Nanning530000,China；2ThePost-DoctoralResearchStationofBiomedicalEngineering,JinanUniversity,Guangzhou510632,China；3GuangxiKeyLaboratoryofEfficacyScreeningofChineseMateriaMedica,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China)

This passage summarized and analyzed the effective ingredients of treating Alzheimer′s disease of Fufang yizhi granule by literature research. The results showed that ginsenosideRb1, Rd, Re, Rg1, Rg2, Rg3of Panax ginseng C.A. may have inhibition effect on the nerve cell toxicity caused by protein Aβ by different molecular mechanism; notoginsenosideR1, R2, R4, R6, Fa could relieve cell response to neurotoxicity of Aβ, and promote the outgrowth of neurites, have antagonism on the pathological development of Alzheimer′s disease; Gynostemma saponins III, IV, Ⅻ, X,Ⅰ, A-AH could obviously enhance the ability of learning and memory of mouse, improve the function of the hippocampus cholinergic system, and had the protection effect in AD cell model induced by Aβ; icariin had the protection effect in AD cell model induced by Aβ, which benefited for the treatment of AD; protocatechuic acid, mulberry anthocyanins, oxyresveratrol had the good protection effect on nervous system. The results of the study suggest that saponins and flavonoid are the main ingredients of Fufang yizhi Granule for treating Alzheimer′s disease, which lays as foundation for the further study of this product on the material basis.

Fufang yizhi Granule, Alzheimer′s disease; Effective compounds

广西国际科技合作项目(编号：桂科合1347004-16)；广西重点实验室建设项目(编号：15-140-31)；广西农作物废弃物功能成分研究协同创新中心建设(编号：CICAR2015-Z1)

邓家刚，教授，博士研究生导师，研究方向：中药药效筛选及中药基础理论研究,E-mail：dengjg53@126.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.001