经颈静脉肝内门体分流术联合胃冠状静脉栓塞术治疗肝硬化门静脉高压症上消化道出血中远期疗效评价

邵庆华 郑盛 杨涓 张帆 杨晋辉 唐映梅



经颈静脉肝内门体分流术联合胃冠状静脉栓塞术治疗肝硬化门静脉高压症上消化道出血中远期疗效评价

邵庆华 郑盛 杨涓 张帆 杨晋辉 唐映梅

【摘要】目的 评价经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）联合胃冠状静脉栓塞术（GCVE）治疗门静脉高压症上消化道出血的中远期疗效。方法 回顾性分析昆明医科大学第二附属医院肝病中心2008年1月至2013年1月间99例因肝硬化门静脉高压症上消化道出血行TIPS手术治疗的患者。其中43例行单纯TIPS治疗（TIPS组），56例行TIPS联合组织胶定位栓塞治疗（TIPS＋GCVE组）。测量、计算术前、术后两组患者直接门静脉压力（PVP）、门静脉压力梯度（PPG）。TIPS组、TIPS＋GCVE组术前与术后PVP、PPG比较应用t检验；随访期间TIPS组和TIPS＋GCVE组患者未发生上消化道再出血率、生存率和支架通畅率分析应用Kaplan-Meier法，进一步组间比较应用Log-rank检验。结果 TIPS组、TIPS＋GCVE组术前PVP分别为（35.2±3.1）和（35.3±3.6）MMHg（1 MMHg＝0.133 kPa），术后PVP分别为（21.9±2.8）和（22.7±3.1）MMHg；TIPS组、TIPS＋GCVE组术前PPG分别为（25.8±3.2）和（25.5±2.3）MMHg，术后PPG分别为（11.6±1.7）和（12.8±1.5）MMHg。两组患者术后PVP、PPG均较术前下降，且差异均有统计学意义（TIPS组：t＝15. 772、15.722，均P＝0.000；TIPS＋GCVE组：t＝31.069、31.096，均P＝0.000）；而术前、术后两组PVP差异均无统计学意义。术前两组PPG差异无统计学意义，而术后TIPS＋GCVE组PPG高于TIPS组，且差异有统计学意义（t＝-4.726，P＝0.000）。术后随访1～54个月，平均（36.3±11.1）个月。TIPS组患者术后6、12、24、48个月累积未发生上消化道再出血率分别为90.7％、86.0％、76.7％和65.1％，而TIPS＋GCVE组患者分别为98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，两组比较差异有统计学意义（χ2＝5.987，P＝0.014）；TIPS组患者术后6、12、24和48个月累积支架通畅率分别为95.3％、88.4％、79.1％和72.1％，TIPS＋GCVE组患者分别为92.9％、87.5％、82.1％和78.6％，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.736，P＝0.328）；TIPS组患者术后6、12、24和48月累积生存率分别为93.0％、88.4％、83.7％和72.1％；TIPS＋GCVE组患者分别为94.6％、92.9％、87.5％和80.4％，两组比较差异无统计学意义（χ2＝2.18，P＝0.094）。结论 TIPS联合GCVE治疗门静脉高压症上消化道出血，疗效肯定，再出血率低，是一种安全、有效的治疗方法。

【关键词】经颈静脉肝内门体分流术；栓塞，治疗性；上消化道出血；高血压，门静脉；食管和胃静脉曲张

上消化道出血是肝硬化门静脉高压患者致死的最主要原因。目前，经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepatic portosystemie stent，TIPS）已成为缺乏外科手术指征且内镜治疗不能控制的门静脉高压症上消化道出血患者的治疗选择［1］。TIPS术联合胃冠状静脉栓塞术（gastric coronary vein em bolization，GCVE）能同时起到分流和断流的双重效果，有效控制食管静脉曲张破裂出血、消除腹水和纠正脾功能亢进，提高患者的生活质量并改善其生存率［2］；但TIPS联合GCVE对中远期上消化道再出血的预防作用尚不十分清楚。本研究拟评价TIPS联合GCVE治疗肝硬化门脉高压症食管胃底静脉曲张破裂出血的中远期疗效。

资料和方法

一、研究对象

昆明医科大学第二附属医院肝病中心2008年1月至2013年1月因肝硬化门静脉高压症上消化道出血接受TIPS或TIPS联合GCVE治疗患者99例。病例纳入标准：①急性食管胃底静脉曲张破裂大出血患者，内科保守治疗无法控制出血，或暂时控制出血后多次发生再出血；②既往有食管胃底静脉曲张破裂出血史，经内镜下、外科或药物控制后再发出血患者。排除标准：①严重凝血障碍；②术前多发肝性脑病；③严重肝功能异常；④并发多器官功能衰竭；⑤术前血管成像显示：门静脉广泛血栓。治疗前99例患者均行临床及相关检查，包括血清学、腹部超声和门静脉成像CT检查，经术前均充分评估，包括外科分流等处理方式，最终确定治疗方式。术前所有患者均经增强CT检查证实为门静脉高压食管胃静脉曲张，部分患者经胃镜证实，并行套扎、硬化等内镜下治疗无效。99例患者中，43例行单纯TIPS（TIPS组），56例行TIPS联合胃冠状静脉栓塞术（TIPS＋GCVE组）。两组患者一般临床资料详见表1。

（一）手术方法 TIPS操作程序：局部麻醉下穿刺右侧股动脉，将猎人头导管（5F，美国COOK公司）插入肠系膜上动脉，经导管注入罂粟碱30 Mg后行正侧位间接门静脉造影，确定门静脉及其属支的位置和血流方向。穿刺右侧颈内静脉，将Rupus-100（美国COOK公司）引入肝静脉，在X线导向下穿刺门静脉左支，成功后行直接门静脉造影并测量压力。然后用8 Mm×60 Mm球囊导管（美国COOK公司）扩张门静脉与肝静脉间的肝实质。测量肝静脉与门静脉间的距离，置入8 Mm直径金属裸支架，使支架两端分别突出于肝静脉与门静脉内约1 cm，再于金属裸支架内肝实质段置入8 Mm直径的覆膜支架，再次测定门静脉压力及心房压力，并行门静脉造影，分流道通畅即结束手术。TIPS＋GCVE操作程序：TIPS操作同上，直接门静脉造影后，使用不同直径弹簧圈（直径3～12 Mm，数量3～18枚，美国COOK公司）栓塞造影可见的曲张静脉至远端无造影剂通过。

（二）术后处理及随访 术后卧床12 h，监测生命体征、有无腹腔内出血，术后前3 d给予低分子量肝素钙每12 h皮下注射5 000 U，并常规抑酸、抗凝、酌情抗感染、预防性抗肝昏迷治疗。术后长期服用华法林钠片至少6个月，华法林钠片剂量根据凝血功能结果调整，控制国际标准比率（INR）2.0左右。口服乳果糖通便，预防肝性脑病。术后每3～6个月对患者进行随访，随访终点为患者死亡，或2013年1月终止随访。随访内容：患者一般情况、肝功能、凝血功能，肝性脑病的症状及体征；术后每6～12个月进行一次内镜和彩色多普勒超声检查，以评估食管胃静脉曲张和支架通畅情况。

三、统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件处理数据。TIPS组与TIPS＋GCVE组患者年龄、Child-Pugh评分比较采用t检验；TIPS组和TIPS＋GCVE组患者性别、病因差异比较采用χ2检验；术前、术后TIPS组和TIPS＋GCVE组间PVP、PPG比较采用t检验；随访期间TIPS组和TIPS＋GCVE组患者未发生上消化道再出血率、生存率和支架通畅率分析采Kaplan-Meier法，进一步组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　TIPS组与TIPS＋GCVE组患者术前一般临床资料比较

结　果

一、手术成功率

99例患者介入手术均成功，其中43例行单纯TIPS治疗，56例行TIPS＋GCVE治疗。术后随访1～54个月，平均（36.3±11.1）个月。

二、术前、术后PVP及PPG变化

TIPS和TIPS＋GCVE两组患者术后PVP、PPG均较术前下降，且差异均有统计学意义；而术前、术后两组PVP差异均无统计学意义。术前两组PPG差异无统计学意义，而术后TIPS＋GCVE组PPG高于TIPS组，且差异有统计学意义，见表2。

三、上消化道再出血情况

132例MCN患者年龄25～77岁，中位年龄48岁，平均(49±14)岁。MCN-nIC组平均年龄(48±14)岁，MCN-IC组平均年龄(58±13)岁，后者平均年龄较前者大10岁，两组差异有统计学意义 (t=-2.960，P=0.004)。以年龄<60岁或≥60岁分亚组，MCN-nIC组<60岁93例，≥60岁22例；MCN-IC组<60岁6例，≥60岁11例。两组间年龄差异有统计学意义(χ2=14.066，P=0.000)。

23例患者发生曲张静脉破裂再出血，其中19例行胃镜复查，3例术后1个月内发生再出血，其PPG均大于14 MMHg。23例再出血患者均表现为黑便，内镜复查以渗血为主，但静脉曲张较术前明显减轻。Kaplan-Meier分析显示，所有患者术后6、12、24和48个月累积未发生上消化道再出血率分别为94.9％、89.9％、83.8％和76.8％。TIPS组患者术后6、12、24 和48个月累积未发生上消化道再出血率分别为90.7％、86.0％、76.7％和65.1％，而TIPS＋GCVE组患者分别为98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，两组比较差异有统计学意义（χ2＝5.987，P＝0.014）。

表2　TIPS组与TIPS＋GCVE组患者术前、术后PVP及PPG比较（MMHg，±s）

表2　TIPS组与TIPS＋GCVE组患者术前、术后PVP及PPG比较（MMHg，±s）

组别　　例数PVP术前　　术后　t值　P值PPG术前　　术后　t值　P值TIPS组　43　35.2±3.1 21.9±2.8 15.772 0.000 25.8±3.2 11.6±1.7 15.722 0.000 TIPS＋GCVE组　56　35.3±3.6 22.7±3.1 31.069 0.000 25.5±2.3 12.8±1.5 31.096 0.000 t值　0.837　-1.966　0.365　-4.726 P值　0.378　0.055　0.752　0.000

四、肝性脑病发生率

术后1个月内，TIPS组及TIPS＋GCVE组分别有3例和2例发生I期肝性脑病，差异无统计学意义（χ2＝0.149，P＝0.695）；TIPS组及TIPS＋GCVE组分别有2例和1例发生Ⅱ期肝性脑病，差异无统计学意义（χ2＝0.007，P＝0.943）；无一例患者发生Ⅲ期及以上肝性脑病。经对症治疗，所有肝性脑病患者均于1周内恢复正常。TIPS组患者术后6、12、24和48个月累积肝性脑病发生率分别为16.3％、18.6％、23.3％和30.2％，而TIPS＋GCVE组患者分别为8.9％、10.7％、12.5％和17.9％，两组比较差异有统计学意义（χ2＝4.058，P＝0.034）。

五、支架通畅情况

3例患者术后30 d内出现早期支架堵塞，其中TIPS组2例，TIPS＋GCVE组1例。Kaplan-Meier分析显示，99例患者术后6、12、24和48个月累积支架通畅率分别为93.9％、87.9％、80.8％和75.8％。TIPS组患者术后6、12、24和48个月累积支架通畅率分别为95.3％、88.4％、79.1％和72.1％，TIPS＋GCVE组患者分别为92.9％、87.5％、82.1％和78.6％，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.736，P＝0.328）。

六、生存率

Kaplan-Meier分析显示，所有患者术后6、12、24、48个月累积生存率分别为94.0％、89.6％、84.2％和74.2％。TIPS组患者术后6、12、24和48月累积生存率分别为93.0％、88.4％、83.7％和72.1％；TIPS＋GCVE组患者分别为94.6％、92.9％、87.5％和80.4％，两组比较差异无统计学意义（χ2＝2.18，P＝0.094）。

讨　论

TIPS通过在肝实质内建立肝静脉与门静脉间的人工分流通道，能显著降低门静脉压力，从而有效控制食管胃底静脉曲张破裂出血。近年多中心的临床研究表明，即使存在肝静脉栓塞、肝恶性肿瘤等手术相对禁忌证的情况下，在发生致命性上消化道大出血时，TIPS仍优于外科手术，其抢救的成功率＞95％.已成为门静脉高压症上消化道出血的二级预防和难治性腹水治疗的推荐措施［3］。

TIPS术中是否需要同时栓塞曲张静脉，一直有不同意见。单纯的TIPS治疗、尤其是择期分流患者，有学者认为只需要建立分流通道，一般无须栓塞曲张的静脉，其原因在于有效分流建立后.随着门静脉压力减低，曲张的静脉多能自行消失［4］。由于门静脉高压及食管胃底静脉曲张是一个漫长的渐进性过程，曲张静脉的病理改变在分流术后即门脉压力降低后仍在一定时间内持续存在，故并不能完全避免再出血［5］。TIPS联合GCVE能够降低门静脉压力，分流和断流作用互为补充，有助于预防或延迟断流术后新的侧支血管形成，在理论上可减少再出血概率［6］。本研究结果显示，TIPS组患者术后6、12、24、48个月累积未发生上消化道再出血率分别为90.7％、86.0％、76.7％、65.1％，而TIPS＋GCVE组患者分别为98.2％、92.6％、89.3％和85.7％，两组比较差异有统计学意义。Tesdal等［7］的研究也表明，TIPS联合GCVE对预防食管胃静脉曲张破裂再出血的作用优于单纯TIPS。值得关注的是，本研究中有23例术后出现再出血，可能与TIPS术后门静脉仍处于高压状态使胃壁血液回流阻力增加，食管胃黏膜缺血缺氧，微循环血流减少以及黏膜屏障受损有关［8］。

TIPS开展30余年来.术后较高的分流道再狭窄率和肝性脑病仍然是限制并影响TIPS中远期疗效的重要因素［9］。分流道狭窄的机制复杂，文献报道术后半年至1年狭窄率可达10％～30％，目前认为是损伤-修复、支架生物相容性、分流道血流效应和胆汁外漏诱发内膜增生等多因素共同作用的结果［10］。早期分流道狭窄的主要病理基础为支架内血栓形成，与支架位置不当和术后抗凝不足密切相关［11］。中远期分流道狭窄（＞1个月以上）主要由分流道内假性内膜过度增生所致。新型覆膜支架可使分流道血流与肝组织隔离，阻止胆汁向分流道漏出或肝组织向分流道内过度生长，其1年初次通畅率可达80％～100％。本研究中采用Fluency覆膜支架，手术后1年支架通畅率为87.9％，与文献报道相符。此外，无论是单纯TIPS组，还是TIPS＋GCVE组患者术后6、12、24、48个月累积支架通畅率相当，两组比较差异无统计学意义；但与文献报道传统裸支架1年累积支架再狭窄率50％、术后2年为80％比较，覆膜支架TIPS极大地缓解了TIPS术后支架再狭窄的问题。以上结果提示TIPS＋GCVE在控制肝硬化门脉高压症消化道再出血方面优于单纯TIPS治疗，而在生存率及支架通畅率方面未显示明显优势。

另一个令人困扰的问题是TIPS术后肝性脑病，其发生机制目前认为是TIPS分流后源于肠道的毒性

代谢产物未经肝脏解毒和清除，直接进入体循环并透过血脑脊液屏障，引起脑能量代谢紊乱，使患者出现行为失常、意识障碍甚至昏迷，严重时危及生命，文献报道其发生率为16％～55％［12］。分流途径、分流道大小、肝功能、Child-Pugh评级与肝性脑病关系密切。本研究结果显示共23例术后发生肝性脑病，其中TIPS组13例，TIPS＋GCVE组10例。分析原因可能是：本研究均采用8 Mm支架，保证分流量情况下尽量提高PPG水平，另外TIPS＋GCVE组定位栓塞胃冠状静脉后，有效栓塞靶血管、降低再出血风险，还有利于改善门静脉系统的向肝血流灌注，从而进一步降低肝性脑病发生率、减轻肝功能损害。

从本研究的结果看，TIPS在降低门静脉压力、止血等方面都有确切的疗效。在TIPS手术中同期进行曲张胃冠状静脉栓塞治疗效果确切，操作简单，风险小，易于为患者接受，且TIPS联合GCVE术后中远期再出血率低于单纯行TIPS术。TIPS联合GCVE是治疗肝硬化门静脉高压症，尤其是上消化道出血安全有效的方法，可作为肝硬化门静脉高压急性上消化道出血的首选治疗方法之一。

参 考 文 献

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7 Tesdal IK，Filser T，Weiss C，et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts：adjunctive em bolotherapy of gastroesophageal collateral vessels in the prevention of variceal rebleeding. Radiology，2005，236：360-367.

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9 Perarnau JM，Le Gouge A，Nicolas C，et al. Covered vs uncovered stents for transjugular intrahepatic portosystemic shunt：a rando mized controlled trial.JHepatol，2014，60：962-968.

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（本文编辑：钱燕）

·学术争鸣·

The mid-long-term clinical efficacy of transjugular intrahepatic portosystemic shunt com bined with gastric coronary vein em bolization for portal hypertension complicated by upper gastrointestinal bleeding

SHAOQing-hua1，ZHENGSheng1，YANGJuan1，ZHANGFan1，YANGJin-hui2，TANGYing-mei2. 1. Departmentof Liver Diseases，Yunnan Thethird People’s Hospital，Kunming 650011，China；2. Department of Liver Diseases，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，China

【Abstract】Objective To evaluate the mid-long-term clinical efficacy of transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS）combined with gastric coronary vein em bolization（GCVE）for portal hypertension complicated with upper gastrointestinal bleeding. Methods Ninety-nine cirrhosis patients，w ho had received TIPSfor upper gastrointestinal hem orrhage due to portal hypertension fro MJanuary 2008 to January 2013 in the second affiliated hospital of Kun ming Medical University，were retrospectively analyzed. AMong these patients，43 received TIPS（TIPSgroup）and 56 received TIPSplus GCVE（TIPS＋GCVEgroup）.Portal venous pressure（PVP）and portal pressure gradient（PPG）of both groups before and after treatment were compared by Ttest. Upper gastrointestinal rebleeding rate，survival rate and stent patencybook=18,ebook=22rate in both groups during a follow-up were analyzed by Kaplan-Meier method，w hich was further compared by log-rank test between the two groups. Results Preoperative PVPin TIPSgroup and TIPS＋GCVEgroup were（35.2±3.1），（35.3± 3.6）MMHg（1 MMHg＝0.133 kPa），w hile postoperative PVPwere（21.9±2.8），（22.7±3.1）MMHg；preoperative PPGin two groups were（25.8±3.2），（25.5±2.3）MMHg，w hile postoperative PPGwere（11.6±1.7），（12.8±1.5）MMHG. Postoperative PVPand PPGwere lower than preoperative ones in both groups，w hich showed statistically significant differences（TIPSgroup：t＝15.772、15.722，P＝0.000；TIPS＋GCVEgroup：t＝31.069、31.096，P＝0.000，respectively）. However，there was no significant difference in PVPbefore and after treatment between two groups. Between the two groups，preoperative PPGshowed no significant difference，w hile postoperative PPGin TIPS＋GCVEgroup was statistically significantly higher than thatin TIPSgroup（t＝-4.726，P＝0.000）. A1l cases were followed up for 1 to 54 Months after operation with an average of（36.3±11.1）Months. The free of variceal rebleeding rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 90.7％，86.0％，76.7％and 65.1％in TIPSgroup，respectively，and 98.2％，92.6％，89.3％and 85.7％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich revealed statistically significant differences（χ2＝5.987，P＝0.014）. Stent patency rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 95.3％、88.4％、79.1％and 72.1％in TIPSgroup，respectively，and 92.9％、87.5％、82.1％and 78.6％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich indicated no significant difference（χ2＝0.736，P＝0.328）. Survival rates in 6 Months，12 Months，24 Months and 48 Months after operation were 93.0％、88.4％、83.7％and 72.1％in TIPSgroup，respectively，and 94.6％、92.9％、87.5％and 80.4％in TIPS＋GCVEgroup，respectively，w hich pointed out no significant difference（χ2＝2.18，P＝0.094）. Conclusion The combined treatment of TIPSwith GCVEcould reduce rebleeding rate of esophageal and gastric varices，w hich is More effective than TIPSalone，with reliable security and satisfactory long-term efficacy.

【Key words】Transjugular intrahepatic portosystemic shunt；Therapeutic em bolization；Upper gastrointestinal bleeding；Hypertension，portal；Esophageal and gastric varices

收稿日期：（2015-07-16）

Corresponding author：TANGYing-mei，Email：tangyingmei_med@163.com

通信作者：唐映梅，Email：tangying mei_med@163.com

基金项目：国家自然科学基金（81360072）；云南省自然科学基金（2012 FD095）；云南省教育厅科研基金重点项目（2014Z125，2015Z146）

作者单位：650011 云南省第三人民医院肝病中心（邵庆华，郑盛，杨涓，张帆）；昆明医科大学第二附属医院肝病中心（杨晋辉，唐映梅）共同第一作者：郑盛