中药与西药源性药物性肝损害的临床特点分析

王新发 刘映霞



中药与西药源性药物性肝损害的临床特点分析

王新发 刘映霞

【摘要】目的 探讨中、西药药物性肝损害（DILI）的发病特点，为临床合理用药、规避药物引起肝损害提供依据。方法 对第一诊断为“药物性肝炎/药物性肝损害”的328例患者进行RUCAM评分，将≥6分的274例患者纳入研究，比较中、西药DILI的发生情况、临床特征及风险因素。结果 中、西药DILI的发生比率为1∶2.22，男女比率分别为1∶1.74 和1∶0.77，抗结核药和何首乌分别是导致DILI最主要的西药和中药。中药引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西药组，其中ALT和TBil的差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.018）；住院天数、ALT、AST和ALP为DILI预后的影响因素。HBV感染是严重型DILI的危险因素（P＝0.022）。结论 中药使用过程中DILI发生率之高，甚至可引起比较严重的肝损害，需引起重视。初发病时的ALT、AST和ALP水平对预后有一定的预测意义。

【关键词】药物性肝损害；临床特点；预后分析

药物性肝损害（drug-induced liver injury，DILI）是临床上常见的药物不良反应之一，也是引起急性肝损害的主要原因之一，由于药物种类的不断增加，DILI的发病率呈现逐年上升的趋势［1］。对于制药行业来说，DILI是一个严重的问题，安全性和毒理学问题已经成为临床药物试验失败的最主要原因，同时也经常导致药物撤市［2］。在美国，DILI占急性肝衰竭的20％～40％，是引起急性肝衰竭死亡最常见的因素，也是肝移植最主要原因［3］。同样，中药也有潜在的导致肝衰竭或肝移植的风险，约有60多种平时常用的中药可以导致肝损害。

资料和方法

一、研究对象

2010年12月至2014年7月深圳市第三人民医院收治的第一诊断为药物性肝炎/药物性肝损害的患者共328例。根据服药史、临床表现、血常规、肝肾功能检查、各种肝炎病毒血清标志物、辅助检查、合并症、转归等作出分析。

二、诊断方法和分型标准

诊断标准采用RUCAM量表分析［4］。超过8分，高度可能；6～8分，可能性大；3～5分，可能；1～2分，不太可能；等于或小于0分，可除外。328例患者中＞8分59例，6～8分215例，≤5分54例，≤5分的大部分为病历缺失或提前出院的患者，故将其排除。本次分析纳入评分≥6分的患者，共274例。

分型标准参照医学国际组织委员会标准进行分型。肝损害分型标准分为3型，1.肝细胞型：ALT＞2倍正常值高限或ALT超过正常值高限倍数与碱性磷酸酶（ALP）超过正常值高限的倍数的比值（R）≥5；2.胆汁淤积型：ALP升高正常值≥2倍和R≤2；3.混合型：ALT、ALP＞2倍正常值高限和2＜R＜5。

三、预后判断

1.治愈：临床症状及体征完全消失，血清学各项指标恢复正常；2.好转：临床症状及体征减轻，血清学各项指标较治疗前均好转，并低于正常上限2倍以下；3.未愈：临床症状及体征无改善，血清生化学指标改善不明显或病情加重；4.死亡。

四、统计学方法

数据采用SPSS19.0统计软件进行分析。正态分布计量数据用±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，影响因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结　果

一、DILI发生的一般情况

274例中男性138例，平均年龄（41±15）岁，女性136例，平均年龄（44±15）岁，差异无统计学意义（P＝0.1141）。肝损害的临床症状包括：发热、皮疹、皮肤瘙痒、乏力纳差、恶心呕吐、厌油、巩膜、皮肤黄染、尿黄、腹痛腹胀、肝区不适、肝掌、蜘蛛痣、肝区叩击痛等。274例患者中，有247例出现上述一个或多个症状，有16例患者无症状，只是体检发现肝功能异常，有11例患者未出现肝损害的症状，因其他系统的症状而检查发现。168例患者出现巩膜、皮肤黄染和（或）尿黄。肝损害发生时间中位数为30 d，其中半个月内（含半个月）发生的有86例，半个月到1个月（含1个月）72例，1个月到2个月（含2个月）的有44例，2个月以上的有34例，有38例未提供确切时间。

二、导致肝损害的药物

抗结核药以男性患者为主，中药（含中药保健品）以女性患者为主，两者的差异具有统计学意义（P＜0.01）。抗结核药主要是异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺这常用的四联药物；而中药中，最多的是何首乌，共有27例患者服用含有何首乌的中药。各种药物导致的肝损伤类型以肝细胞型为主。见表1。

表1　导致肝损害的药物类型及一般情况

三、中药、西药所致DILI特点比较

中药引起的DILI比西药更明显。中药引起DILI的患者中ALT、TBil、AST、GGT和ALP均高于西药组，其中ALT和TBil的差异具有统计学意义；而对于出现超敏反应（发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多）［5］的人数，西药明显多于中药。见表2。

四、DILI患者临床预后的影响因素

根据预后的判断标准，将治愈与好转归为一组，未愈归为一组，将年龄、性别、住院天数、入院时的肝功能水平、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞百分比等因素进行向后删除法的二项分类Logistics回顾分析。住院天数、ALT、AST和ALP为DILI预后的影响因素。表3。

表2　西药和中药引起DILI的临床特点比较

表3　DILI患者临床预后的影响因素

讨　论

DILI根据肝损害主要是由于药物毒性（剂量依赖型）和宿主因素（非剂量依赖型）可以分为固有型和特异质型。临床上绝大多数DILI为特异质型，其发生与剂量、用药途径、药物的作用时间无关。然而，由于炎症因素对药物剂量-反应曲线的影响，这两种类型就没区分得那么明显［6］。实际上，对乙酰氨基酚导致的急性DILI中，有10％服用的剂量是推荐剂量，暗示了宿主因素是对乙酰氨基酚引起DILI的危险因素［7，8］。现在对DILI的诊断主要靠可疑的临床症状加上排除其他疾病，所以当肝脏出现损害与服用药物有关时，DILI应该始终被考虑到。

由于中草药的种植环境、炮制方法的差异以及剂量、服药时间的增加，使得越来越多服用中草药出现肝损害的病例出现［9］。本研究中，中药导致的肝损害有85例。有27例是单用或者混合服用用于治疗脱发和头发早白的何首乌。根据国家食品药品监管总局发布的最新规定，2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”。

本研究274例中，肝细胞型有207例，胆汁淤积型与混合型分别有29例和38例。对于相同的药物，甚至是服用同一剂量，为何可以引起不同的肝损害类型的原因，Andrade等［10］认为HLAⅡ类抗原可能是导致该现象的最主要原因。足够多的肝细胞损伤影响胆红素排泄的预见原则，被称为Hy＇s法则，近年来FDA以此来判别可能导致严重肝损伤的药物。转氨酶升高伴随胆红素＞2×正常值上限，表明这种药物发生严重DILI的概率大约是1/10，需要排除导致损伤的其他病因（如其他药物或者病毒性肝炎），并且排除胆道阻塞性疾病［11］。根据实验室检查，将DILI分为轻度、中度、中-重度、重度、肝移植或死亡［12］。中度和中-重度的分界是有没有住院，由于本研究中都是住院患者，且无死亡或者肝移植，所以将程度分为轻度、中度和重度。通过计算各级DILI的危险因素，得到合并HBV感染是严重型DILI的危险因素（P＝0.024）。

总的来说，虽然DILI的发病率不算高，但是却呈现逐年上升的趋势。中药导致的肝损害，应该受到重视。

参 考 文 献

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8 Gulmez SE，Larrey D，Pageaux GP，et al. Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paraceta Mol （aceta minophen）：the Multinational case-population SALTstudy. Drug Saf，2013，36：135-144.

9 Ekor M. The growing use of herbal medicines：issues relating to adverse reactions and challenges in Monitoring safety. Front Pharmacol，2014，4：177.

10 Andrade RJ，Lucena MI，Alonso A，et al. HLAclass IIgenotype influences the type ofliverinjury in drug-induced idiosyncratic liver disease. Hepatology，2004，39：1603-1612.

11 Bjornsson E. Drug-induced liver injury：Hy＇s rule revisited. Clin Pharmacol Ther，2006，79：521-528.

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（本文编辑：易玲）

Drug-induced liver injury：clinical characteristics analysis of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury

WANGXin-fa，LIUYing-xia. Department of Infectious Diseases，Third People＇s Hospital of Shenzhen，University of South China，Shenzhen 518112，China

【Abstract】Objective To explore the different clinical features of liver injury induced by traditional Chinese medicine and western medicine，and to provide evidences for pro Moting clinical rational drug use and avoiding drug-induced liver injury（DILI）. Methods Three hundred and twenty-eight patients with primary diagnosis of DILIwere assessed by Roussel Claf causality assessment method Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）rating system，274 of w hich with scores≥6 were enrolled in this study for comparison of occurrence，clinical features and risk factors between traditional Chinese medicines and western medicine induced liver injury. Results Ratio of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury was 1∶2.22，in w hich male/female ratio was 1∶1.74 and 1∶0.77，respectively. Besides，main drugs of western and traditional Chinese medicine due to DILIwere anti-tuberculosis drugs and polygonu MMultifloru m，respectively. Levels of alanine aminotransferase（ALT），total bilirubin（TBiL），aspartate transaminase （AST），gam ma-glutam yl transpeptidase（GGT）and alkaline phosphatase（ALP）in traditional Chinese group were Much higher than those in western medicine group. Furtherm ore，levels of ALTand TBiLshowed statistically significant difference（P＜0.0001，P＜0.018，respectively）between the 2 groups. The prognosis of DILIwas related to hospitalization days and levels of ALT，ASTand ALP.In addition，hepatitis Bvirus（HBV）infection was a risk factor of severe DILI（P＝0.022）. Conclusion Traditional Chinese drug induces liver injury More frequently than western medicine does，even causes serious liver damage，w hich should be paid More attention to. Levels of ALT，ASTand ALPat first diagnosis are significant predictors for prognosis.

【Key words】Drug-induced liver injury；Clinical features；Prognostic analysis

收稿日期：（2015-09-02）

Corresponding author：LIUYing-xia，Email：yingxialiu@hotmail.com

通信作者：刘映霞，Email：yingxialiu@hotmail.com

作者单位：518112 南华大学附属深圳市第三人民医院感染科