通过改进的Codogan反应合成多取代β-咔啉

钟　铮， 王新灵， 冯卫生， 杨怀霞， 张京玉， 孙德梅

(河南中医学院 药学院，河南 郑州　450046)



·研究简报·

通过改进的Codogan反应合成多取代β-咔啉

钟铮， 王新灵， 冯卫生， 杨怀霞， 张京玉， 孙德梅*

(河南中医学院 药学院，河南 郑州450046)

摘要：以苯基硝基吡啶(2a~2e)为前体，三苯基膦为还原剂，DMAc为溶剂，通过改进的Cadogan反应合成了5个多取代β-咔啉(3a~3e)，其结构经1H NMR和HR-ESI-MS确证。在最优反应条件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反应16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

关键词：β-咔啉； 硝基吡啶； Codogan反应； 合成

通信联系人： 孙德梅，高级实验师， E-mail: sam_zhong@yeah.net

β-咔啉结构广泛存在于天然产物和生物活性小分子中，具有许多重要的生理活性，如抗焦虑、抗癌、抗病毒等[1-4]。多取代β-咔啉类化合物的合成方法是以色氨酸为原料，经Pictet-Spengler反应，催化氧化或苯基哌啶二酮环合等反应先制得β-咔啉，再通过亲电取代反应引入取代基[5-7]。Appukkuttan等[8]报道了一种以4-(2-硝基苯基)-吡啶为原料，亚磷酸三乙酯为还原剂，利用Codogan反应制备多取代β-咔啉的方法。该方法操作较简便，但必须使用微波促进才能获得较好的收率。

本课题组对文献[8]方法进行改进，以取代4-苯基-3-硝基吡啶为原料，通过催化氢化和重氮化反应先制得苯基叠氮基吡啶，再利用叠氮化物热分解反应合成了一系列多取代咔啉化合物[9]。改进后的方法实用性提高，但反应步骤增加，尤其是含卤原子的硝基吡啶中间体在催化氢化反应中会发生严重的脱卤副反应。

在此基础上，本文以苯基硝基吡啶(2a~2e)为前体，三苯基膦为还原剂，DMAc为溶剂，通过改进的Cadogan反应合成了5个多取代β-咔啉(3a~3e, Scheme 1),其结构经1H NMR和HR-ESI-MS确证。在最优反应条件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL,于170 ℃反应16 h]下，3a~3e收率45%~85%。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

TEMP-MELT型熔点仪(温度未校正)；Bruker AMX-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；HP 5989A型质谱仪。

2a~2e按文献[10]方法合成；其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2合成

(1) 3a~3e的合成(以3a为例)

氮气保护下,在反应瓶中依次加入3-硝基-4-苯基吡啶(2a)800 mg(4 mmol),三苯基磷2.62 g(10 mmol)和DMAc 5 mL，搅拌使其溶解；于170 ℃反应16 h。冷却至室温，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=20 ∶1.0 ∶0.2]纯化得灰白色粉末3a 416 mg。

以2b~2e替代2a，用类似的方法合成灰白色粉末3b~3e。

3a： m.p.196~197 ℃(m.p.198 ℃[3]);1H NMRδ: 9.62~9.44(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.32~8.35(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.19~8.22(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.12~7.18(m, 1H), 6.88~6.91(dd,J=8.7 Hz, 7.1 Hz, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H9N2{[M+H]+}169.076 6, found 169.075 7。

3b： m.p.215~216 ℃;1H NMRδ: 9.66~9.49(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.31~8.33(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.88~6.91(d,J=8.7 Hz, 1H), 3.91(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H11N2O{[M+H]+}199.087 1, found 199.086 5。

3c: m.p.250~251 ℃;1H NMRδ: 9.65~9.54(ws, 1H), 8.78(s, 1H), 8.28~8.30(d,J=3.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96~7.98(d,J=3.9 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 3.93(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl{[M+H]+}233.048 2, found 233.047 1。

3d: m.p.287~290 ℃(分解);1H NMRδ: 9.72~9.62(ws, 1H), 9.01(s, 1H), 8.45~9.47(d,J=4.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16~8.18(d,J=4.8 Hz, 1H), 3.98(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl2{[M+H]+}267.009 2, found 267.007 9。

3e: m.p.268~270℃(分解);1H NMRδ: 9.77~9.64(ws, 1H), 8.80(s, 1H), 8.41~8.44(d,J=5.1 Hz, 1H), 8.19~8.21(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.21(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H7N2Cl2{[M+H]+}236.998 6, found 236.998 1。

2结果与讨论

2.1合成

以3a的合成为例，研究了还原剂、溶剂、反应温度、反应时间对3a收率的影响，结果见表1。

由表1可以看出，亚磷酸三乙酯和三丁基膦沸点较低，反应温度只能达到150 ℃，收率较低(No.1， No.3)；三苯基膦反应活性较高，能在较高温度下反应，收率最高(65%)。

在还原剂及其用量相同的情况下，通过比较溶剂可以看出(No.4~No.7),以DMAc为溶剂，收率高于DMF和二氯苯，说明沸点更高，极性较大的溶剂(DMAc)是最优溶剂。

由表1 还可以看出，反应时间过长(No.6)，还原剂用量过多(No.7)或过少(No.8)都会使收率降低。因此，最佳的反应条件为(No.9)，即2a 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反应16 h。

表13a合成条件优化*

Table 1Optimization of synthesizing conditions of 3a

No.还原剂/用量a溶剂温度/℃时间/h收率/%1P(OEt)3/40无15024502P(OPh)3/12o-DCBb18024443PBun3/12o-DCB15024464PPh3/12o-DCB18024655PPh3/12DMF15024416PPh3/12DMAc17024687PPh3/12DMAc17016728PPh3/8DMAc17016629PPh3/10DMAc1701672

*2a 4 mmol,其余反应条件同1.2；ammol;b邻二氯苯

2.2底物扩展

在最佳反应条件下对底物进行扩展，结果见Scheme 1。由Scheme 1分析可见，底物中有斥电子取代基，收率较高，有吸电子基，收率较低。

参考文献

[1]Cao R H, Peng W L, Wang Z,etal.β-Carboline alkaloids:Biochemical and pharmacological functions[J].Current Medicinal Chemistry,2007,14(4):479-500.

[2]Cain M, Weber R W, Guzman F,etal.β-carbolines:Synthesis and neurochemical and pharmacological action on brain benzodiazepine receptors[J].J Med Chem,1982,25(9):1081-1091.

[3]Ishida J, Wang H K, Bastow K F,etal. Antitumor agents 201:Cytotoxicity of harmine andβ-carboline analogs[J].Bioorg Med Chem Lett,1999,9(23):3319-3324.

[4]王晓璐，方玉春，李静. IKKβ结构与功能及其抑制剂研究进展[J].中国药理学通报,2012,28(2):158-161.

[5]Castro A C, Dang L C, Soucy F,etal. Novel IKK inhibitors:β-Carbolines [J].Bioorg Med Chem Lett,2003,13(14):2419-2422.

[6]林志刚，闻韧，张建革，等. 1-氨基-γ-咔啉衍生物合成方法研究[J].中国药物化学杂志,2003,13(5):267-269.

[7]Suzuki H, Tsukakoshi Y, Tachikawa T,etal. A new synthesis of 4-oxygenatedβ-carboline derivatives by Fisher indolization[J].Tetrahedron Lett,2005,46(22):3831-3834.

[8]Appukkuttan P, Eycken E V, Dehaen W. Microwave-enhanced cadogan cyclization:An easy access to the 2-substituted carbazoles and other fused heterocyclic systems[J].Synlett,2005,(1):127-133.

[9]王竝，林国强，钟铮. 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法:CN 101 245 066[P].2008.

[10]Li J J, Norton M B, Reinhard E J,etal. Novel terphenyls as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active anti-inflammatory agents[J].J Med Chem,1996,39(9):1846-1856.

Synthesis of Polysubstitutedβ-Carboline by

Improved Cadogan Reaction

ZHONG Zheng,WANG Xin-ling,FENG Wei-sheng，

YANG Huai-xia,ZHANG Jing-yu，SUN De-mei*

(School of Pharmacy, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China)

Abstract：Five polysubstitutedβ-carbolines(3a~3e) were synthesized by improved Cadogan reaction, using phenylnitro pyridine(2a~2e) as precursors, P(Ph)3as reductant and DMAc as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS. The yields of 3a~3e were 45%~85%, under the optimized conditions[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, reacted at 170 ℃ for 16 h], respectively.

Keywords：β-carboline; nitro pyridine； Cadogan reaction; synthesis

作者简介：钟铮(1980-)，男，汉族，河南新乡人，博士，主要从事药物合成与合成方法学的研究。

基金项目：河南中医学院博士科研基金资助项目(BSJJ2010-28)

收稿日期：2015-09-25；

修订日期：2015-12-10

中图分类号：O625.15; O621.3

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15335