血清水通道蛋白4-IgG抗体相关骨骼肌损害①

李 娅 贺 电 楚 兰

(贵州医科大学附属医院神经内科，贵阳550004)



血清水通道蛋白4-IgG抗体相关骨骼肌损害①

李 娅 贺 电 楚 兰

(贵州医科大学附属医院神经内科，贵阳550004)

视神经脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是一种体液免疫介导为主的中枢神经系统(Central nervous system，CNS)炎性脱髓鞘疾病，其特异性抗体标志物血清抗水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)-IgG抗体的发现[1]，将NMO与多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)区别开，并拓宽了NMO疾病谱，引入了视神经脊髓炎谱系疾病(Neuromyelitis optica spectrum diseases，NMOSD)的概念[2]。

1 视神经脊髓炎谱系疾病与水通道蛋白

NMOSD是一组发病机制与NMO相同，但临床表现不满足NMO诊断标准的一组疾病[3]，2015年新的NMOSD诊断标准将NMO整合入NMOSD的大范畴中，并进一步将NMOSD分为两组，AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组。其核心临床症状包括：①视神经炎；②急性脊髓炎；③极后区综合征：发作性呃逆，恶心或呕吐，无法用其他原因解释；④急性脑干综合征；⑤症状性发作性嗜睡，或急性间脑症状伴MRI上NMOSD典型的间脑病灶；⑥大脑综合征伴NMOSD典型的大脑病灶。

AQP4广泛表达于CNS星形胶质细胞膜表面、室管膜细胞外侧基膜等部位[4]，在周围器官包括肾脏(集合管)、胃(壁细胞)、气道、腺和骨骼肌(Ⅱ型肌纤维/快速收缩的肌纤维)上也有AQP4表达[5]。最初认为NMOSD仅累及CNS。然而近年来，越来越多的案例报道表明NMOSD可累及外周器官，尤其是骨骼肌。伴高肌酸激酶血症(HyperCKemia)的骨骼肌损害作为NMOSD一种少见的症状逐渐被关注。

2 NMOSD伴发骨骼肌损害临床特点

2.1 血清CK值显著性升高，持续时间短暂，随病程明显缓解，CK可逐渐降低至正常范围。最初Suzuki等[6]回顾性研究发现3例视神经炎患者伴有高肌酸磷酸激酶血症，血清CK值分别高达19 415、59 660、12 520 mmol/L，且在视神经炎发生前2～4周均出现全身疲劳的症状；随后Okada等[7]报道一例NMO患者发病时血清CK水平增高，随着NMO病情加重，CK水平显著上升至28 750 mmol/L。Yokoyama等[8]报道一例间质性肺炎患者在接受激素治疗期间，出现无症状性高肌酸磷酸激酶血症，CK30 673 mmol/L。大约2周后患者发生LETM。随后有数位学者报道类似病例，血清CK均为显著增高，Iyer等[9]报道为>1×108mmol/L；Deguchi等[10]报道CK值为17 215 mmol/L；Filippo等[11]报道为15 818 mmol/L；Malik等[12]报道的2例患者分别为147 000 mmol/L、>20 000 mmol/L；Guo等[13]报道的CK值为>63 000 mmol/L，仅有Cosgrove等[14]报道CK值为234 mmol/L。

2.2 全身症状轻微，主要表现为发病前出现疲劳[6,7]、肢体近端肌无力[7]，轻微肌痛[11,12]或肢体疼痛[13]。辅助检查无明显肌病诊断证据，肌电图检查可正常[10,11]或呈肌源性损害表现，如纤颤电位、短时限低波幅运动单位动作电位和早期募集模式等[7,12,13]。肌肉活检HE染色可正常[10]或显示微小的非特异性改变，无肌纤维坏死；但是免疫组化可发现有AQP4的表达减少和补体的异常。Deguchi等[10]报道一例脊髓炎患者起病时CK水平显著增高，患者无任何肌肉症状，大腿MRI和PET-CT未发现肌肉损害，EMG提示纤颤电位但无自主运动单元动作电位，肌活检发现肌纤维变小，并肌浆膜上的AQP4活性减低， OAPs结构和补体C5-9与抗体染色发现了明显染色，由此提示AQP4-IgG和补体依赖细胞毒作用在NMO发病病程中起到重要作用。Malik等[12]使用免疫印迹的方法发现NMO伴发高肌酸激酶患者的肌肉组织中AQP4蛋白表达减少，AQP4超分子聚集体(OAPs)数量增多。

2.3 血清AQP4-IgG抗体均为阳性[6-14]，多发于女性患者。 Cosgrove等[14]报道了一例血清AQP4-IgG阳性的LETM患者，血清ANA、抗SSA和SSB阳性，但患者缺乏干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床表现。Okada等[7]报道一例NMO患者病毒学检查发现血萨科奇病毒组A10抗体阳性，提示NMO发病和CK增高可能与病毒感染有关。

3 疾病转归

约半数患者血清肌酸激酶自然下降[6,7,11]，半数患者在免疫治疗后恢复正常[8-10,12,13]，但NMOSD病情复发时血清肌酸肌酶可再次升高。CK水平显著增高可能提示需要更强有力的免疫治疗对中枢神经系统进行保护。肌损害可被认为是NMOSD的一种病理生理的一部分。

4 发病机制

血清抗AQP4-IgG抗体介导外周器官损害的具体机制仍不清楚，小鼠模型实验研究发现血清AQP4-IgG抗可与表达有AQP4的周围器官迅速结合[15]。与AQP4-IgG抗体相联系的补体依赖性细胞毒作用导致了肌膜损伤，这可能是NMOSD患者血清CK水平增高的机制之一，免疫荧光染色发现活化的补体(攻膜复合物)沉积支持这一推断[12,13]。AQP4单体常聚集成四聚物[16]，形成粒子正交阵列结构(Orthogonal arrays of particles，OAPs)[17]。AQP4-IgG优先与QAPs结合[18]，是启动补体依赖性细胞毒性作用的先决条件[19]。AQP4-IgG与QAPs结合后，启动补体依赖性细胞毒性作用，损伤肌纤维膜，游离于胞浆中CK通过受损的肌纤维膜渗漏入血[11]。此外，AQP4参与了生物能量代谢途径和肌肉细胞内钙动力学[20]，AQP4-IgG引起肌膜上AQP4丢失，破坏了快速收缩的肌纤维中钙的稳态，进而可能引起肌纤维代谢和结构损害，导致肌酸激酶大量渗漏入血，这可能是NMO伴发高CK血症的另一个机制[11]。部分患者血清CK水平增高发生在感染(间质性肺炎和病毒性肌炎)的背景下，并且先于NMO谱系疾病发生，提示AQP4-IgG的产生可能与病毒感染有关。由于病原体感染导致外周组织(肺和肌肉)中的AQP4抗原暴露，机体免疫系统错误地识别AQP4抗原，进而产生特异性自身抗体。Saadoun等[21]通过细胞培养采用免疫荧光方法发现在正常脑组织星形胶质细胞的终足上表达AQP4、CD46、CD55和CD59，正常骨骼肌肌膜同样表达AQP4和CD46，在星形胶质细胞和内皮细胞共同培养时则缺乏CD59表达，而更易受到AQP4-IgG及补体介导的攻击而提示补体调节因子的参与可能对于外周AQP4表达器官有一定保护作用，从而免受抗AQP4-IgG及补体介导的损害，解释了NMO病灶损害在中枢神经系统首先出现而非外周器官的可能原因。

血清高肌酸激酶血症(hyperCKemia)可能是CNS脱髓鞘事件的先兆，然而，由于NMO谱系疾病所导致的肌肉损害轻微，不易引起临床医师的关注，未及时进行血清CK检测，且高CK血症持续时间短暂，并可能先于CNS髓鞘攻击事件发生。对出现肌痛或近端肌无力NMOSD患者，应检测血清CK水平，必要时行肌肉活检寻找肌肉损害的证据，如免疫组织化学染色显示Ⅱ型肌纤维膜上AQP4免疫活性下降，伴活化的补体和IgG沉积，则可确诊为NMO谱系疾病相关肌病。除2007年Wingerchuk等[3]提出的疾病外，目前已有学者提出由抗AQP4-IgG所统一的NMO疾病谱还应包括伴或不伴ON和LETM的肌病，以及与肿瘤相联系的ON和LETM[2]。随着外周器官受累的证据增多，将来NMO疾病谱可能会进一步扩大。

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[收稿2015-12-17]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.030

①本文为2014年贵州省卫生计生委科学技术基金项目(No.gzwjkj2014-2-107)。

李 娅(1990年-)，女，硕士，主要从事神经免疫方面和脑血管病方面的研究，E-mail:ly52375757@163.com。

及指导教师：楚 兰(1964 年-)，女，博士，主任医师，博士生导师，主要从事神经免疫性疾病及脑血管病方面的研究，E-mail:chulan8999@sohu.com。

R746.9

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1000-484X(2016)11-1708-03