肝素的理化性质与药理作用

卜子文　唐超群　杜建中

（1.潼南区群力镇畜牧兽医站，重庆 402660；2.潼南区崇龛镇畜牧兽医站，重庆 402660；3.潼南区双江镇畜牧兽医站，重庆 402660）

肝素的理化性质与药理作用

卜子文1唐超群2杜建中3

（1.潼南区群力镇畜牧兽医站，重庆 402660；2.潼南区崇龛镇畜牧兽医站，重庆 402660；3.潼南区双江镇畜牧兽医站，重庆 402660）

1　肝素的结构与理化性质

肝素是存在于动植物体内的天然抗凝血物质.主要于肝、肺、血管壁、肠黏膜、脾等脏器中.以哺乳动物欧立（Ebrlich）氏肥大细胞中存在，肝素是由葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、氨基葡萄糖与硫酸聚合而成的粘多糖，其结构为四糖单元所组成的聚合物。

肝素钠是分子量不同的酸性粘多糖相混合的硫酸氨基多糖的钠盐，白色粉末，可溶于水，不易溶于乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强抗凝血酶原对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其作用可通过几个方面：①抑制凝血致活酶的形成及作用，从而妨碍凝血酶原变为凝血酶；②在较高浓度肝素钠时就具有抗凝血酶作用，使纤维蛋白原不能变为纤维蛋白；③能阻止血小板的凝集和破坏等。它是一种天然的高效抗凝血药物，能阻止血液的凝结过程，在治疗血管疾病方面有独特功能，具有净血脂、防血栓形成和降血脂的功效、此外，它对若干种癌细胞有抑制防止转移作用；配合治疗爆发性流脑败血症和肾炎效果较好，还可用于治疗某些免疫复合体疾病；可清除肾病形成的尿毒.因此具有广泛使用和开发价值。

2　肝素钠的药理作用

肝素提取的主要部位一般是牛、羊、猪肠黏膜的肝素，牛、羊、猪肺的肝素。

2.1抗凝血活性

各种肝素中，羊肠黏膜肝素抗凝血活性较高，羊肺肝素的抗凝血活性最低，约为羊肠黏膜肝素的1/4。

2.2降胆固醇作用

各种肝素的降胆固醇作用与生理盐水组比较，都有显著性差异，即各种肝素在所用剂量下都有显著的降胆固醇作用。牛肺肝素、羊肺肝素与猪肠黏膜肝素、羊肠黏膜肝素比较，具有显著性差异，前两者作用明显高于后两者，即各种肝素中，牛、羊肺降胆固醇作用较强。

2.3抗炎活性

各种肝素与生理盐水组比较，都有显著性差异，即在所用剂量下，各种肝素对由巴豆油诱发的小鼠耳廓急性炎症都有显著的抑制作用。组间分析结果表明，羊肺肝素与羊肠黏膜肝素、猪肠黏膜肝素比较有显著性差异，但在数值上其抑制作用有较大的趋势；牛肺肝素与其他各组织比较均无显著性差异，从数值上看，其抑制作用也有大于三种肠黏膜肝素的趋势。

不同原料来源的肝素，其硫酸化程度及N-硫酸化程度，分子中糖醛酸与氨基酸的相对含量都有一定的差别，因而推测各种肝素的分子骨架结构是有区别的，这是其生物活性不同的基础。来源不同的肝素分子量也不同，而分子量是影响抗凝血、降血脂和抗血栓作用的重要因素。从紫外光谱和红外光谱来看，五种肝素的主要官能团是一致的，蛋白质和核酸类物质含量较少。

3　肝素钠提取和效价测定方法

目前，市场提取肝素钠粗品的方法有盐解法和酶解法。肝素在生物体内与蛋白质结合在一起，我们生产的目的在于使肝素与蛋白质分离，然后用树脂吸附，使其分离的蛋白质与树脂结合，最后通过一定浓度的食盐水或碱性蛋白酶使树脂与肝素分离，而得到粗品肝素钠。大体工艺流程为解离、吸附、洗脱。两种方法除了解离，其他步骤并无异同。盐解法就是用一定浓度的食盐水使蛋白质与肝素分离，而酶解法就是用碱性蛋白酶使肝素钠与蛋白质分离。

4　肝素钠生产工艺条件参数控制

整理众多文献资料，肝素钠生产工艺皆是用盐解法和酶解法，并无异议，而工艺条件参数上发现，各文献的条件参数并不一致。在解离这一步骤上盐解和酶解皆需控制其条件，而不同文献所提及的条件均以一个条件范围提出。

各文献所使用的条件参数下均能生产出符合中国药典要求的肝素钠粗品，而各文献的产率和效价因操作人员不同细节条件不同而不具有可比性。在此条件范围内肝素钠的产率和效价是否相同，又或者此条件范围中能否筛选出最佳肝素钠生产条件，此问题值得去思考、探索。