合成羟基亚油酸异构体的新方法*

匡萍榕，赵志敏，1b，薛　雪，朱龙平，1b，姬冠旭，，何国瑞，杨得坡，1b(1.中山大学a.药学院; b.广东省现代中药工程技术研究开发中心，广东广州　510080; .中山市尤利卡天然药物有限公司，广东中山　58437)



合成羟基亚油酸异构体的新方法*

匡萍榕1a，赵志敏1a，1b，薛雪1a，朱龙平1a，1b，姬冠旭1a，2，何国瑞2，杨得坡1a，1b
(1.中山大学a.药学院; b.广东省现代中药工程技术研究开发中心，广东广州510080; 2.中山市尤利卡天然药物有限公司，广东中山528437)

摘要:以亚油酸甲酯为原料，SeO2为催化剂，设计并合成了4个羟基亚油酸异构体——13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸甲酯，13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸甲酯，9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸甲酯和9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸甲酯，其结构经1H NMR，13C NMR和LC-MS确证。

关键词:二氧化硒;羟基亚油酸;合成

氧合脂类化合物广泛存在于植物中，对植物生长有重要作用，具体表现在:(1)作为信号分子，控制防御基因转录，调节病程蛋白质表达;(2)作为抗菌物质和愈伤物质，提高植物免疫能力，增强植物对抗病虫害能力［1］。亚油酸的代谢产物(如9-氢基亚油酸、13-羟基亚油酸等)，是一类重要的氧化脂类化合物，其生理活性主要包括抗癌［2］、抗血小板聚集［3］、抗炎［4］和抗菌［5］等。

SeO2是一种温和的氧化剂，常用于氧化烯丙位烃基为相应醇或羰基化合物脱氢转化为相应烯醇化合物，反应产物以E-烯丙基醇或醛为主［6－7］。

Scheme 1

由于亚油酸天然存在量很少，其研究受到很大限制。为此，本文以亚油酸甲酯(1)为原料，SeO2为催化剂，设计并合成了4个羟基亚油酸异构体——13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸甲酯(2a)， 13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸甲酯(2b)，9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸甲酯(2c)和9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸甲酯(2d)(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和LC-MS确证。该方法操作简单，反应条件温和，产率较高(52.8%)。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

PaloAlto Varian 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); Beckman-126P型高效液相色谱仪; Finnigan Mat TSQ-7000型液相色谱-质谱联用仪。

1(纯度95.13%)，中山市尤利卡天然药物有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

在圆底烧瓶中加入SeO2377.6 mg(3.4 mmol)和二氯甲烷4 mL，氮气保护下于室温搅拌1 h;缓慢滴加1 1.0 g(3.4 mmol)，滴毕，在600 rpm搅拌速度下反应24 h。用10% NaCl溶液(3×5 mL)洗涤，分液，收集二氯甲烷层，旋蒸除溶得黄色油状液体A。

A依次经真空短柱层析［洗脱剂分别为:正己烷，二氯甲烷，乙酸乙酯］纯化和半制备正相HPLC［Alltech硅胶柱:250 mm×100 mm×10 μm，流动相:V(正己烷)∶V(异丙醇)=99.4∶0.6，流速:8 mL·min－1;检测器:示差折光检测器］分离后，再经LC-MS/MS{ ODS C18柱:2.1 mm× 150 mm，流动相40 min内从40%乙腈［V(水)∶V(甲酸)=60∶0.5］～100%乙腈}分离依次得无色油状液体2a，2c，2b和白色固体2d。

2a:1H NMR δ:6.48(dd，J=15.2 Hz，11.1 Hz，1H，11-H)，5.97(dd，J=11.7 Hz，11.1 Hz，1H，10-H)，5.67(dd，J=15.2 Hz，6.9 Hz，1H，12-H)，5.43(dt，J=10.8 Hz，7.8 Hz，1H， 9-H)，4.16(m，1H，13-H)，3.67(s，3H，19-H)，2.30(t，2H，2-H)，2.16(m，2H，8-H)，1.74～1.17(m，18H，9CH2)，0.89(t，3H，18-H);13C NMR δ:174.2(C1)，135.2(C12)，132.7(C9)，127.9(C10)，125.7(C11)，72.8(C13)，51.3(C19)，37.4(C14)，34.1(C2)，31.8(C16)，29.5(C15)，29.3(C8)，29.1(C7)，29.0(C6)，29.0(C5)，27.7(C4)，25.0(C3)，22.6(C17)，14.0(C18); LC-MS m/z(%):295(100)，277(64)，195(36)，179(5)。

2b:1H NMR δ:6.18(dd，J=15.2 Hz，11.1 Hz，1H，11-H)，6.03(dd，J=15.0 Hz，10.2 Hz，1H，10-H)，5.70(dt，J=15.0 Hz，6.9 Hz，1H，9-H)，5.58(dd，J=15.2 Hz，6.9 Hz，1H，12-H)，4.11(m，1H，13-H)，3.67(s，3H，19-H)，2.30(t，2H，2-H)，2.06(m，2H，8-H)，1.68～1.21(m，18H，9CH2)，0.89(t，3H，18-H);13C NMR δ:174.2(C1)，135.2(C9)，133.8(C12)，130.8(C11)，129.6(C10)，72.8(C13)，51.3(C19)，37.4(C14)，34.1(C2)，31.8(C16)，29.2(C15)，29.1(C8)，29.1(C7)，29.1(C6)，28.9(C5)，25.1(C4)，24.9(C3)，22.6(C17)，14.0(C18); LC-MS m/z(%):295(36)，277(100)，195(50)，179(3)。

2c:1H NMR δ:6.49(dd，J=15.2 Hz，11.1 Hz，1H，11-H)，5.97(dd，J=11.7 Hz，11.1 Hz，1H，12-H)，5.66(dd，J=15.2 Hz，6.9 Hz，1H，10-H)，5.45(dt，J=11.1 Hz，7.5 Hz，1H，13-H)，4.15(m，1H，9-H)，3.67(s，3H，19-H)，2.30(t，2H，2-H)，2.16(m，2H，14-H)，1.74～1.17(m，18H，9CH2)，0.89(t，3H，18-H);13C NMR δ:174.2(C1)，135.8(C10)，133.0(C13)，127.8(C12)，125.9(C11)，72.8(C9)，51.3(C19)，37.4(C8)，34.1(C2)，31.5(C16)，29.4(C15)，29.3(C14)，29.1(C7)，29.1(C6)，27.8(C5)，25.3(C4)，24.9(C3)，22.5(C17)，14.0(C18); LC-MS m/z(%):295(30)，277(100)，171(50)，123(3)。

2d:m.p.37℃;1H NMR δ:6.18(dd，J=15.2 Hz，11.1 Hz，1H，11-H)，6.01(dd，J=15.0 Hz，10.5 Hz，1H，12-H)，5.71(dt，J=14.7 Hz，6.9 Hz，1H，13-H)，5.56(dd，J=15.0 Hz，4.9 Hz，1H，10-H)，4.10(m，1H，9-H)，3.67(s，3H，19-H)，2.30(t，2H，2-H)，2.06(m，2H，14-H)，1.69～1.18(m，18H，CH2)，0.89(t，3H，18-H);13C NMR δ:174.2(C1)，135.7(C13)，133.6(C10)，131.0(C11)，129.4(C12)，72.8(C9)，51.3(C19)，37.4(C8)，34.1(C2)，32.6(C16)，31.4(C15)，29.4(C14)，29.2(C7)，29.1(C6)，28.9(C5)，25.3(C4)，24.9(C3)，22.5(C17)，14.0(C18); LC-MS m/z(%):295(25)，277(100)，171(40)，123(3)。

2　结果与讨论

2.1表征

(1)1H NMR

与烯甲基相连的C=C为Z-构型时，烯甲基上的H化学位移位于低场(δ 2.16)，如2a和2c;与烯甲基相连的C=C为E-构型时，烯甲基上的H化学位移位于高场(δ 2.06)，如2b和2d。

与对连氧烯甲基相连的C=C的几何构型相同时，-OH位置决定连氧烯甲基的H键化学位移，13-位H位于低场(δ 4.16)，9-位H位于高场(δ 4.15)，如2a和2c;与此相似，2b和2d的13-位H和9-位H的化学位移分别位于δ 4.11和δ 4.10;-OH位置相同时，C=C为E，E-构型时，连氧烯甲基上的H化学位移位于高场(δ 4.11和δ 4.10); C=C为Z，E-构型时，连氧烯甲基上的H化学位移位于低场(δ 4.16和δ 4.15)。

-OH对共轭双键的影响为:α-H和γ-H向高场移动，β-H和δ-H向低场移动。当9-位C=C双键由E-构型变为Z-构型时，双键H均向高场移动(γ-H在δ 0.06，δ-H在δ 0.27)，与之相邻的另一个C=C上的H都向低场移动(α-H在δ 0.09，β-H在δ 0.3)

(2)13C NMR

C=C构型对烯甲基上C的化学位移无明显影响。与对连氧烯甲基相连的C=C的几何构型对C化学位移的影响为:除了γ-C的化学位移向高场移动外，其余C的化学位移均向低场移动。当9-位C=C由E-构型变为Z-构型时，双键上的两个C均向高场移动(γ-C在δ 1.71，δ-C在δ 2.6);与之相邻的另一个C=C上的两个C，邻位C向高场移动(β-C在δ 5.14)，间位C向低场移动(α-C在δ 1.41);当12-位C=C由E-构型变成Z-构型时，相应C的化学位移移动规律类似。

Scheme 2

(3)LC-MS

由2a～2d的LC-MS分析可见，出峰顺序为:2a，2c，2b，2d，推测其裂解机理如Scheme 2所示。

参考文献

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·研究简报·

Novel Method for Synthesizing
Isomers of Hydroxyoctadecadienoic Acid

KUANG Ping-rong1a，ZHAO Zhi-min1a，1b，XUE Xue1a，
ZHU Long-ping1a，1b，JI Guan-xun1a，2，HE Guo-rui2，YANG De-po1a，1b
(a.School of Pharmaceutical，b.Guangdong Technology Research for Advanced Chinese Medicine，
1.Sun Yat Sen University，Guangzhou 510080，China;
2.Zhongshan Unicare Natural Medicine Co.Ltd.，Zhongshan 528437，China)

Abstract:Four isomers of hydroxyoctadecadienoic acid，13-hydroxy-9Z，11E-octadecadienoic methyl ester，13-hydroxy-9E，11E-octadecadienoic methyl ester，9-hydroxy-10E，12Z-octadecadienoic methyl ester and 9-hydroxy-10E，12E-octadecadienoic methyl ester，were designed and synthesized from methyl linoleate，using SeO2as the catalyst.The structures were confirmed by1H NMR，13C NMR and LC-MS.

Keywords:SeO2; hydroxyoctadecadienoic acid; synthesis

通讯作者:杨得坡，教授，博士生导师，Tel.020-39943043，E-mail:lssydp@ mail.sysu.edu.cn

作者简介:匡萍榕(1989－)，女，汉族，湖南衡阳人，硕士研究生，主要从事天然产物的合成研究。

基金项目:广东省科技厅高新区发展引导专项资金资助项目(2011B010700098)

收稿日期:2014-12-23;

修订日期:2015-04-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0532 *

文献标识码:A

中图分类号:0623.6; O613.52