2015年系统性红斑狼疮研究新进展

牟　琳，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科， 北京 100034)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：276- 280

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是以多系统损伤和多种自身抗体阳性为主要特征的自身免疫性疾病，早期诊断与恰当的治疗非常重要，尤其是近年来目标治疗策略指导下的治疗使得患者的预后得到了很大改善，但目前临床上仍然有很多问题尚未解决。2015年有关SLE方面的研究有很多报道，本文就SLE的病因、临床表现、治疗及预后等方面的研究进展作一回顾和综述。

病因及发病机制

SLE的发病目前仍不清楚，与遗传、环境及雌激素等多种因素有关，其机制可能与患者体内致病性自身抗体、免疫复合物及T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞功能失调有关。2015年对该病发病机制有多方面的研究报道。

细胞因子失衡

细胞因子失衡是SLE发病的重要原因之一。一项研究对60例SLE患者、24例类风湿关节炎患者和24名健康人血浆细胞因子的水平进行了检测，结果发现SLE患者血浆中细胞因子不平衡， 干扰素(interferon γ，IFN-γ)和转化生长因子(transforming growth factor，TGF)- 1水平降低，而白细胞介素(interleukin，IL)- 6和IL- 17表达增多，提示SLE患者中存在T细胞向Th17细胞的分化，外周血中Th17/Treg的失衡可能在SLE发展中(尤其是疾病活动期)起到重要作用[1]。

人自噬相关蛋白5基因变异

人自噬相关蛋白5(autophagy protein 5，ATG- 5)是对自噬体形成起关键作用的基因。近来，一些全基因组关联研究认为ATG- 5或与之接近的一些常见变异型是与SLE相关的候选基因。尽管在SLE和其他自身免疫疾病中发现ATG- 5的过度表达，然而，在中国人群中尚未发现ATG- 5的变异型与SLE之间存在关联。一项研究分析了中国狼疮肾炎患者中ATG- 5的常见变异型和罕见变异型，结果发现：与健康对照组相比，SLE和狼疮肾炎患者中出现ATG- 5罕见变异型的概率更高，提示在中国SLE患者中罕见ATG- 5变异型可能具有重要作用[2]。

循环滤泡辅助性T细胞增加

循环滤泡辅助性T(T follicular helper，Tfh)细胞是辅助性T细胞的一种，它在B细胞滤泡和生发中心产生及成熟，并通过辅助B细胞产生抗体在体液免疫中发挥作用。研究表明，SLE患者循环Tfh细胞比例增加。Tfh细胞与SLEDAI评分、血清IgG水平、抗双链DNA抗体滴度正相关。研究发现，在自体T细胞存在的情况下，SLE患者体内分选出的B细胞比健康对照组的B细胞产生的IgG更多。Tfh细胞，即CD4+T细胞可进一步分为CXCR5+细胞和CXCR5-细胞。与CD4+CXCR5-T细胞相比，CD4+CXCR5+T细胞刺激B细胞生成IgG的作用更强。研究表明，SLE患者中循环Tfh细胞出现频率增加与过多的B细胞及以CD40配体依赖方式产生的自身抗体有关[3]。因此SLE患者循环Tfh细胞增加，促使B细胞产生较多IgG，从而促进了SLE发生。

新靶点UBE2L3

UBE2L3是一种E2泛素结合酶，也称为UbcH7。有研究通过分析与SLE相关的基因组学数据对单体型UBE3L3筛查，在多种自身免疫性疾病患者的B细胞和单核细胞中发现了过度表达的UBE2L3基因。在UBE2L3基因的启动子区域，rs140490与其过度表达有最大的相关性。UBE2L3基因型与未激活B细胞和单核细胞中基础核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活相关，可以调节B细胞中NF-κB对CD40的敏感性及单核细胞对肿瘤坏死因子的敏感性[4]，使多种自身免疫性疾病易感性增加，因此UBE2L3可能成为SLE治疗的新靶点。

临床表现

神经精神狼疮

情感障碍是临床常见又容易被忽视的精神神经狼疮表现。一项1 827例SLE患者参加的研究显示，863例(47.2%)患者出现了1 627次神经精神症状发作，232例(12.7%)患者出现了256次情感障碍，其中98次(38.3%)归因于SLE。预计10年后情感障碍的累积发病率为17.7%，提示情感障碍是SLE患者第二常见的神经精神事件。另外，情感障碍的危险与并存的神经精神事件相关(P<0.01)，亚洲人群及使用免疫抑制剂治疗的患者发生情感障碍的风险较低(P<0.005)。情感障碍对健康相关的生活质量具有不良影响。然而情感障碍与SLE疾病活动度、器官累及损伤以及自身抗体均无关。在伴有抑郁症的232例患者中，168例(72.4%)应用了抗抑郁药物，在232例情感障碍患者的256次情感障碍事件中，117例(50.4%)患者的126次(49.2%)情感障碍事件得以缓解[5]。因此对于伴有情感障碍的SLE患者，需同时应用针对SLE的治疗及对症(如抗抑郁)治疗。

尽管横断性脊髓炎是SLE的一个少见并发症，但是它可以作为SLE的首发症状或发生于患病10年后，而且最初神经症状发作程度严重或者发生截瘫的患者预后更差[6]。

SLE累及周围神经相对较少，研究发现周围神经病变在活动期的SLE患者中更常见，IgG水平升高是SLE患者发生周围神经病变的危险因素。此外，有研究发现年轻女性SLE患者在重症肌无力发病的6～14个月后SLE发生进展，因此对伴有重症肌无力的年轻女性SLE患者应严密监测病情变化[7]。

神经精神狼疮的主要病理改变为脑部的小血管病变，13%的患者累及大血管，仅6.5%的患者出现炎症性损伤。近年来一些炎症和免疫生物学标志物与影像学结果关系研究的结果提示，小血管疾病是精神神经狼疮患者磁共振异常时最常见的血管性损伤，接近半数患者可见脑室周围白质高信号，通常在顶枕叶附近区域。这一磁共振改变与患者的认知功能障碍、低补体水平、狼疮抗凝物阳性、抗磷脂抗体综合征、脑血管疾病等有关[8]。

SLE终末期肾病患者死亡的风险因素

一项回顾性队列研究分析了34例SLE终末期肾病和64例非SLE终末期肾病患者中抗磷脂抗体/狼疮抗凝物与死亡率关系的研究表明：抗磷脂抗体/狼疮抗凝物阳性的SLE终末期肾病患者比抗体阴性的患者死亡率更高[9]。

研究证实，狼疮肾炎患者发生早发动脉硬化的风险增高，早期积极治疗可以预防内皮功能的损伤。桡动脉血管超声是一种评估内皮功能的有效方法，具有无创性和很好的可重复性[10]。

妊娠与SLE

妊娠期间SLE病情可能加重，出现SLE活动。由于试验设计、入选患者的标准以及对SLE活动的定义不同，各项研究的结果也不相同。到目前为止，7项前瞻性临床观察中有3项显示在妊娠期间每个月SLE的活动性可能会增加6%～13.6%，而其余4项研究则显示SLE活动性没有改变。最新的前瞻性研究证明，妊娠期间SLE的活动性增加20%～30%，35%～70%的患者出现SLE活动，但是中到重度活动的狼疮患者仅占15%～30%。妊娠期间关节炎多处于稳定状态，但是肾脏、皮肤黏膜以及血液系统表现加重却很常见，孕期SLE加重患者中有43%出现肾脏受累。1/3的患者SLE加重发生在产后8周内[11]。

PROMISSE研究是一项大型的多中心、回顾性队列研究，共纳入385例SLE患者，结果显示，SLE患者中不良妊娠结局发生率为19%，不良妊娠结局的基线预测因素包括狼疮抗凝物阳性、孕期需要应用降压药、医师的总体评估大于1分、血小板计数减少；非西班牙裔白色人种发生妊娠不良结局的风险相对低；妊娠期间狼疮活动较高、孕后期补体C3水平升高幅度较小也是发生不良妊娠结局的预测因素[12]。

治　　疗

糖皮质激素和免疫抑制剂一直以来是SLE的主要治疗手段。根据患者不同情况给予个体化的治疗[13]。2015年一项研究证实环磷酰胺治疗严重的神经精神性狼疮持续有效[14]。另外，在生物制剂及一些新的治疗方法上2015年有较多进展。

生物制剂的研发是SLE治疗中最热也是最有希望的课题之一。贝利木单抗(抗B细胞活化因子BAFF单抗)和利妥昔单抗(抗CD20单抗)已经获批用于SLE治疗。其他单克隆抗体的研究也取得了一定成果。研究证实，依帕珠单抗(抗CD22单抗)治疗SLE的耐受性良好，且有效率明显高于安慰剂组，目前针对该药物有效性和安全性的多个大型Ⅲ期随机对照试验正在进行中，有望不久后进入临床[15]。妥珠单抗是一种针对IL- 6受体的单克隆抗体，临床观察显示它可以使半数以上SLE患者的SLEDAI评分和抗dsDNA抗体水平下降，可以改善患者的关节炎症。但是该药的不良反应让人担忧，约半数以上患者发生了感染，因此妥珠单抗治疗SLE的有效性和安全性尚有待进一步评价[15]。

Rigerimod(lupuzor)是一种主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ类分子相关多肽，它可以降低致病性T细胞对自身多肽的反应性，增强机体的免疫耐受。临床试验证明，Rigerimod具有良好的耐受性，可降低病情活动度、降低患者体内抗双链DNA抗体的浓度[16]。目前针对该药的临床试验仍在进行中。

Laquinimod最初应用于多发性硬化的治疗中，在针对SLE患者的Ⅱ期临床研究中发现，Laquinimod联合霉酚酸酯以及糖皮质激素可改善活动性狼疮肾炎患者的肾功能，降低蛋白尿量，且不增加不良反应。目前该药正在进一步研究中[15]。

阿贝莫斯钠(Abetimus sodium)可通过交联细胞表面的抗双链DNA抗体受体使B细胞无作用或凋亡，在Ⅲ期临床试验中观察到阿贝莫斯钠可以持续且明显地降低SLE患者血浆中抗双链DNA的水平。然而另一项研究中又发现阿贝莫斯钠无明显疗效[17]。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于难治性狼疮。一项12例患者参与的临床研究显示，硼替佐米可以减少SLE患者外周血和骨髓中浆细胞的数量并改善患者的临床症状，抗dsDNA抗体滴度下降，疾病活动度得到明显控制，在6个月的持续治疗过程中病情处于稳定状态。这些发现提示蛋白酶体抑制剂可以降低浆细胞的水平，降低难治性狼疮患者体内IFN-γ的水平，因此可能成为难治性狼疮的一个治疗选择，然而在上述临床试验中共出现19次轻重不等的不良反应，致使7例(58.33%)患者不得不中断治疗。因此其确切临床价值仍需进一步研究证实[18]。

调节性T(Treg)细胞治疗SLE。细胞数量和功能的缺陷与很多自身免疫病相关，进一步发现Treg细胞的减少和疾病的活动度具有更高相关性，因此通过改善Treg细胞的数量和功能来治疗SLE成为可能。近来研究表明，移植后的再修饰(如脱乙酰化和泛素化作用)可提高Foxp3的降解数量，从而导致Treg细胞介导的抑制功能受损[19]。DNA的甲基化影响Foxp3编码的mRNA和蛋白的表达，因此可能影响Treg细胞的数量和功能。获得充足的Treg细胞，然后进行过继性移植提高Treg数量是多年来一直进行的研究。采用联合抗CD3、CD28以及IL- 2的方法培养纯化的CD4+CD25+Treg，在2周内使细胞数量扩增200倍；或采用高浓度的IL- 2使细胞在两周内数量扩增3 500倍，后者培养的细胞具有更好的调节能力，但如何培养具有特异性抗原的细胞仍是难题。有研究表明，移植抗原表达特异度不高的CD4+CD25+细胞也能缓解肾小球肾炎，延长SLE模型大鼠的寿命。现有研究证实，SLE患者自体Treg细胞的体外培养可逆转其细胞的免疫缺陷。总之，通过T细胞治疗SLE是一种可行的方法，但仍需要更多的临床观察[20]。

间充质细胞移植已经应用于很多自身免疫性疾病的治疗中，包括难治性狼疮。SLE患者间充质细胞发生紊乱，其增殖速度较正常人明显减慢。2015年报道的一项临床观察发现，间充质细胞移植不仅可以明显改善SLE患者的临床症状，包括疲劳、乏力、蛋白尿、腹水、关节痛等，且使抗dsDNA水平有所下降[20]。

预　　后

中国SLE患者总体生存率与之前发表的亚太地区的数据相似，前四位死亡原因分别是感染、肾脏受累、狼疮脑病、心血管疾病，因感染和狼疮脑病死亡的患者比例较高，而心血管疾病的比例较低。种族及治疗的不同可能是死亡比例差异的原因[21]。

肾脏受累是任何种族SLE患者预后不良的因素。一项对191例狼疮肾炎患者的回顾性研究，通过分析肾活检确诊为WHO分型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，并于1973年至2008年随访至少5年的狼疮肾炎患者资料，对5年缓解组患者和5年未缓解组患者的临床资料进行对比。结果发现，在平均随访13.7年(SD=14.1年)期间，38%的患者获得5年缓解，16.2%的患者缓解时间超过15年。在第5至15年间，每年疾病活动的发生率为7.9%，但在15年缓解后未发现疾病活动病例。本项研究发现Ⅳ型狼疮肾炎是长期缓解率较低的唯一相关因素(P=0.03)，而年龄、性别、种族、血清学指标和治疗均与长期缓解与否无关[22]。

综上所述，2015年SLE的相关研究有很多进展。更多机制的研究提示细胞因子失衡、人ATG- 5基因变异及循环Tfh细胞增加均与SLE发病相关，E2泛素结合酶UBE2L3可能是SLE治疗的新靶点。在生物制剂、新药方面治疗方面有了更多的结果，在细胞治疗(包括T细胞、间充质细胞疗法等)方面也有很多探索。SLE是临床常见且危害严重的疾病，尽管在基础与临床研究方面有很大进展，目前仍有很多问题需要深入研究。

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