溴己新治疗慢性支气管炎的疗效评价

溴己新治疗慢性支气管炎的疗效评价

邓梓辛，张美祥，谭璐，汪曲，王树平

(黄冈市中心医院 438000)

摘要：目的 评价溴己新治疗慢性支气管炎的疗效及安全性。方法 通过检索PubMed、Cochrane library、中国期刊全文数据库(China National Knowledge Internet, CNKI)、维普数据库(Weip Database, VIP)和万方数字化期刊全文数据库；纳入随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)8篇，包括溴己新对比氨溴索、二陈汤、咳喘宁口服液、S-羧甲半胱氨酸和安慰剂组；利用Jadad质量评分工具进行方法质量评价。结果 溴己新组对比氨溴索组共4个RCT，临床总有效率比较：RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1，差异有统计学意义。其余组由于文献数量少限制而进行描述性分析。结论 溴己新可以有效地治疗慢性支气管炎，但是质量评分以及Meta分析显示其疗效低于氨溴索。

关键词：溴己新 ；氨溴索；慢性支气管炎；Meta分析

Curative effect evaluation of bromhexine for the treatment of chronic bronchitis

DENG Zixin，ZHANG Meixiang，TAN Lu，WANG Qu，WANG Shuping (Huanggang Central Hospital 438000，China)

Abstract:ObjectiveTo assess the effect and safety of bromhexine for chronic bronchitis. MethodsWe retrieve the database including PubMed, the Cochrane library, China National Knowledge Internet (CNKI), Weip Database (VIP) and Wanfang Data. Eight randomized controlled trials(RCT) comparing bromhexine with ambroxol, Erchentang, Kechuanning oral liquid, S-carboxymethylcysteine and placebo were included in this research. The course of treatment was more than 5 days. The Jadad quality tools was used for the quality evaluation of each study. ResultsThere were 4 RCTs which compared bromhexine with ambroxol, with significant difference in clinical overall efficacy[RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1].The rest groups required descriptive analysis for study quantity . Conclusion Chronic bronchitis can be treated effectively by bromhexine. However, compared with ambroxol, the result of quality grade and Meta-analysis reveals lower curative effect.

Key words: bromhexine；ambroxol；chronic bronchitis；Meta-analysis

慢性支气管炎是以咳嗽、咳痰或伴有喘息为主要症状、呈反复发作的慢性过程[1]。溴己新是一种具有系统活性的祛痰药，能使黏痰中的酸性糖蛋白纤维结构断裂，在降低痰液黏度的同时增加咳痰量[2]。早在20世纪临床上就有许多研究报道显示，口服剂量为8～16 mg的溴己新对慢性支气管炎有良好的治疗作用[3-5]。本研究系统地分析了溴己新对慢性支气管炎的治疗作用和安全性。

1资料和方法

1.1纳入标准

1.1.1文献类型随机对照实验(Randomized Controlled Trial, RCT)、系统评价(Systematic Review, SR)和Meta分析。

1.1.2患者类型根据Brunton, S.在2004年提出的《慢性支气管炎急性发作：初级保健共识指南》[6]或其他类似标准纳入符合标准的患者。

1.1.3干预措施试验组：溴己新；对照组：氨溴索、二陈汤、咳喘宁口服液、S-羧甲半胱氨酸或安慰剂。

1.1.4结局指标疗效指标：临床总有效率、临床显效率、临床有效率、临床治愈率、单独症状(如咳痰量、FEV1%(percentage of Forced Expiratory Volume in one second，1秒用力呼气量百分比))。

疗效判定标准：①治愈：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鸣音消失，胸片检查明显好转，实验室指标恢复正常；②显效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鸣音基本消失，FEV1好转≥10%，痰液易咳出，胸片检查有好转，血常规检查正常；③有效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鸣音明显减轻，FEV1好转≤10%，血常规及胸片检查有改善；④无效：咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鸣音无改善或反而加重，FEV1无明显好转或降低。以治愈、显效、有效计算总有效率。

安全性指标：实验药物引起的药物不良反应。

1.2文献检索计算机检索PubMed、Cochrane library、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库和万方数字化期刊全文数据库。检索时间为建库时间至2013年6月。

关键词：中文为溴己新、必嗽平、慢性支气管炎、双盲、随机、平行、安慰剂、多中心实验；英文为bromhexine,bisolvon,chronic bronchitis,double-blind,randomized,parallel-group,placebo-controlled,multicenter study。

1.3数据提取按照本研究设计的数据提取量表，提取项目主要有：①受试者性别、年龄组成；②分组方法是否随机、报道退出和失访；③所用药物种类、剂型、给药次数；④疗程及结局指标。

1.4质量评价根据Jadad评分量表[7]对所有文献进行评分。

2结果

关键词2.1检索和筛选结果根据检索，共搜索到107篇文献。数据库检索结果如下：Pubmed数据库61篇、Cochrane数据库7篇，CNKI数据库25篇，VIP数据库9篇，万方数据库5篇。经过筛选，纳入符合标准的随机对照试验8篇[2,8,14]。其中溴己新组对比氨溴索组4篇，溴己新组对比二陈汤组1篇，溴己新组对比咳喘宁口服液组1篇，溴己新组对比S-羧甲半胱氨酸组1篇，溴己新组对比安慰剂组1篇。

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.021

中图分类号：R974文献标志码：A

收稿日期：(2015-02-14)

2.1.1溴己新组对比氨溴索组纳入研究文献的基本情况经过检索筛选得到溴己新对比氨溴索治疗慢性支气管炎的随机对照试验4篇[8-11]，基本研究信息见表1。

表1溴己新治疗慢性支气管炎的系统评价纳入文献基本信息(溴己新组对比氨溴索组)

Tab.1Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs ambroxol)

纳入人数干预措施随访时间/d结果指标Jadad评分试验组对照组溴己新氨溴索252516mg,tid,po30mg,bid,igvtt7～12①②128248～12mg,qd,igvtt15～30mg,bid,igvtt7①②⑤1353516mg,bid,iv30mg,iv5①②③1606016mg,tid,po30mg,bid,iv5～7①②④2

注：①咳痰难易；②肺部啰音；③FEV1%；④胸部X线征象；⑤痰量。

2.1.2临床总有效率有4篇随机对照试验[8-11]报道了临床总有效率，共纳入研究病例数292例，其中溴己新组148例，氨溴索组144例。各研究之间无统计学异质性(P=0.6，I2=0)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，溴己新组与氨溴索组比较[RR=0.83，95%CI(0.76，0.91)，P<0.000 1]，临床总有效率差异有统计学意义，见图1。

图1溴己新组对比氨溴索组临床总有效率森林图

Fig.1The forest figure comparing the clinical overall efficacy of bromhexine with ambroxol

2.1.3不良反应情况张生大[9]在研究中报道6例不良反应，其中溴己新组有3例胃肠道反应，1例血清转氨酶升高；氨溴索组有1例出现恶心，1例出现皮疹。冯峰[11]在研究中报道7例不良反应，其中溴己新组7例，氨溴索组3例，主要表现为恶心、胃肠道不适和头痛，停药后消失。氨溴索组暂无部分文献报道的寒战、发绀、体温升高或过敏性休克[15-16]的情况。不良反应发生率比较[RR=2.61，95%CI(0.85，7.97)，P=0.76]，差异无统计学意义，见图2。

图2溴己新组对比氨溴索组临床不良反应发生率森林图

Fig.2The forest figure comparing the adverse reaction of bromhexine with ambroxol

2.2溴己新组对比二陈汤组检索得到1篇[12]符合纳入标准的文章，纳入基本研究信息见表2。描述性分析如下：王海霞[12]报道结果显示，二陈汤组总疗效及临控率优于溴己新组。作者认为慢性支气管炎急性发作表现为咳、痰、喘3个主要特征，而三者之中以痰为关键。二陈汤中的组成药物共九味，包括半夏、陈皮、茯苓、炙麻黄、苏子、白芥子、紫菀、五味子和甘草，从中医辨证理论来看，合用能祛痰化湿、宣肺降气，以治痰湿蕴肺之症，又能敛肺以顾正气。作者在研究中[12]发现溴己新组有5例不良反应，表现为恶心、腹胀等胃肠道反应。二陈汤组无不良反应。

表2溴己新治疗慢性支气管炎的系统评价纳入文献基本信息(溴己新组对比二陈汤组)

Tab.2 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs Erchentang)

纳入人数干预措施随访时间/d结果指标Jadad评分实验组对照组溴己新二陈汤423616mg,tid,po等量,tid,po7①②③④1

注：①体温下降时间；②体温恢复正常时间；③咳嗽明显减少时间；④肺部啰音明显减少时间。

2.3溴己新组对比咳喘宁口服液组检索得到1篇[13]符合纳入标准的文章，纳入基本信息见表3。描述性分析如下：周景振的文章[13]报道结果显示，咳喘宁口服液治疗慢性支气管炎疗效明显高于溴己新。作者认为慢性支气管炎属于中医之咳嗽、喘症，为外感风寒痰饮阻肺之象。咳喘宁口服液组成药包括麻黄、石膏、桔梗、百部、苦杏仁、罂粟壳和甘草。

表3溴己新治疗慢性支气管炎的系统评价纳入文献基本信息(溴己新组对比咳喘宁口服液组)

Tab.3 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs Kechuanning oral liquid)

纳入人数干预措施随访时间/d结果指标Jadad评分实验组对照组溴己新咳喘宁口服液303016mg,tid,po10mL,bid,po10①②③④2

注：①咳嗽症状；②咳痰症状；③喘息症状；④肺部哮鸣音。

2.4溴己新组对比S-羧甲半胱氨酸组检索得到1篇[14]符合纳入标准的文章，纳入基本研究信息见表4。描述性分析如下：双盲实验结果显示S-羧甲半胱氨酸和溴己新均使痰量增加，并通过增加痰流动性降低痰黏度，从而使患者咳痰症状及咳嗽症状有了显著的缓解。而相同的指标在S-羧甲半胱氨酸组出现变化的时间要比溴己新组早4 d。

Aylward M.在研究[14]中发现2例不良反应，溴己新组1例因出现严重的恶心呕吐的胃肠道反应而退出试验，S-羧甲半胱氨酸组1例出现短暂的腹部不适。

表4溴己新治疗慢性支气管炎的系统评价纳入文献基本信息(溴己新组对比S-羧甲半胱氨酸组)

Tab.4Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs S-carboxymethylcysteine)

纳入人数干预措施随访时间/d结果指标Jadad评分实验组对照组溴己新S-羧甲半胱氨酸151316mg,tid,po750mg,tid,po10①②③④3

注：①痰量；②FVC(Forced Vital Capacity，用力肺活量)、FEV1、FEV1%、PEFR(Expiratory Flow Rate，最大呼气流速)；③痰黏稠度、咳痰难度、咳嗽症状、喘息症状评分；④痰液流动性。

2.5溴己新组对比安慰剂组检索得到1篇[2]符合纳入标准的文章，纳入基本研究信息见表5。描述性分析如下：研究结果显示，患者自我感觉用药后咳嗽症状、胸部紧迫感、呼吸难易及咳痰难易的改变非常小，并不显著。唯一改变显著的为痰液黏稠度，选项有非常黏稠、黏稠、稍微黏稠及水样稀薄。溴己新组的患者痰液黏稠度显著下降(P<0.05)。

Lal S.在研究[2]中发现6例不良反应。其中溴己新组2例出现非特异性的胃痛，1例头痛；安慰剂组1例病情加重；一位参与者服用安慰剂出现腿部颤抖，服用溴己新出现头痛。

表5溴己新治疗慢性支气管炎的系统评价纳入文献基本信息(溴己新组对比安慰剂组)

Tab.5 Basic information of included studies of bromhexine for chronic bronchitis (bromhexine vs placebol)

纳入人数干预措施随访时间/d结果指标Jadad评分实验组对照组溴己新安慰剂181816mg,bid,po等量,bid,po21①②③④4

注：①咳嗽症状、胸部紧迫感、呼吸及咳痰难易；②痰液黏稠度；③痰量；④PEFR、FEV。

3结果与讨论

本次研究纳入的文献包括6篇中文，2篇英文。中文文献Jadad评分普遍不高。主要存在问题有：①随机试验但未描述随机分配的方法；②未使用随机化隐藏方法或方法不明确；③未采用盲法或者盲法方案不明确；④未对试验中撤出或退出的数目或理由进行描述。

在溴己新比较安慰剂治疗慢性支气管炎的试验中发现，尽管患者自我评价病情好转的指标变化相差不大，但溴己新组的痰液黏度明显下降。说明在溴己新治疗慢性支气管炎的过程中，能显著改善患者的咳痰难度，降低痰黏度使其易咳出。

氨溴索在呼吸系统疾病用药中占有重要地位。在溴己新比较氨溴索实验中发现，溴己新治疗慢性支气管炎的临床有效率明显低于氨溴索(P<0.000 1)，说明氨溴索治疗慢性支气管炎的疗效高于溴己新。两者的不良反应发生率并无太大差异，说明两者的用药安全性相近。在治疗慢性支气管炎的实验中，溴己新与S-羧甲半胱氨酸同为祛痰药，但S-羧甲半胱氨酸组显效更快，同时不良反应比溴己新组表现轻。试验表明，在治疗慢性支气管炎的实验中，二陈汤和咳喘宁口服液组比溴己新组改善咳喘症状更有效，且二陈汤组无不良反应发生，但由于仅为描述性分析，尚需要进一步试验和数据分析。

参考文献：

[1]王吉耀. 内科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2010:31.

[2]Lal S, Bhalla K K. A controlled trial of bromhexine ('Bisolvon') in out-patients with chronic bronchitis [J].Curr Med Res Opin, 1975, 3(2): 63-67.

[3]Gent M, Knowlson P A,Rime F J. Effect of bromhexine on ventilatory capacity in patients with a variety of chest diseases [J]. Lancet, 1969, 2(7630): 1094-1096.

[4]Langlands J H. Double-blind clinical trial of bromhexine as a mucolytic drug in chronic bronchitis [J].Lancet, 1970, 1(7644): 448-450.

[5]Hamilton W F, Palmer K N,Gent M. Expectorant action of bromhexine in chronic obstructive bronchitis[J]. Br Med J, 1970, 3(5717): 260-261.

[6]Brunton S, B P Carmichael, R Colgan, et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: a primary care consensus guideline [J].Am J Manag Care, 2004,10(10):689-696.

[7]Jadad A R, Moore R A, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary[J].Control Clin Trials,1996,17(1): 1-12.

[8]樊小松. 氨溴索注射液治疗慢性支气管炎并肺部感染疗效观察[J]. 现代医药卫生, 2008,24(24): 3779.

[9]张生大，丁洁卫，唐志华. 盐酸氨溴索治疗慢性支气管炎急性发作的疗效观察[J]. 海峡药学, 2009,21(9): 81-82.

[10]刘春华. 氨溴索和溴己新佐治慢性支气管炎急性发作的疗效比较[J]. 现代诊断与治疗, 2013,24(9): 2004-2005.

[11]冯峰，何小宁. 盐酸氨溴索注射液和必嗽平治疗120例慢性支气管炎的疗效观察[J]. 中国民康医学, 2010,22(1): 34-36.

[12]王海霞. 二陈汤加味治疗慢性支气管炎急性发作42例疗效观察[J]. 亚太传统医药, 2006, (12): 44-45.

[13]周景振. 先声咳喘宁治疗慢性支气管炎疗效观察[J]. 中国社区医师(医学专业), 2012,14(14): 249.

[14]Aylward M. A between-patient, double-blind comparison of S-carboxymethylcysteine and bromhexine in chronic obstructive bronchitis [J].Curr Med Res Opin, 1973,1(4): 219-227.

[15]柳艳苹, 杨选影，尹翠英. 注射用盐酸氨溴索致不良反应1例 [J]. 西北药学杂志, 2008,23(6): 386.

[16]薛玲. 注射用盐酸氨溴索致过敏性休克1例 [J]. 西北药学杂志, 2007,22(5): 258.