乙二醇化门冬酰胺酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性

梁英，贺艳娟，邹浪，何群，祝焱，李晓林

乙二醇化门冬酰胺酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性

梁英，贺艳娟，邹浪，何群，祝焱，李晓林

目的探讨乙二醇化门冬酰胺酶(PEG－Asp)治疗成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效和安全性。方法选取2012年3月—2014年5月于湘雅医院血液科住院治疗的成人(年龄＞14岁)ALL患者45例为研究对象，根据患者化疗方案，将患者分为PEG－Asp组(28例)和左旋门冬酰胺酶(L－Asp)组(17例)。PEG－Asp组采用含PEG－Asp的VDPAP化疗方案，L－Asp组以L－Asp替代PEG－Asp组成VDLP方案化疗，余化疗药物剂量及用药方式同PEG－Asp组。化疗1个疗程后评价两组近期疗效，远期疗效指标无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)以确诊后化疗第1天为起点，随访至2014－10－10或死亡。记录化疗期间出现的毒副作用。结果PEG－Asp组近期疗效优于L－ASP组，差异有统计学意义(P＜0.05)。L－Asp组PLT降低水平高于PEG－Asp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组总有效率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组PFS、OS的生存曲线比较，差异均无统计学意义(χ2=2.98、0.50，P＞0.05)。L－Asp组PLT降低水平高于PEG－Asp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组中性粒细胞计数降低水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。PEG－Asp组肝功能损害、胃肠道反应及活化部分凝血活酶时间(APTT)延长发生率低于L－Asp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组肾功能损害、心脏损害、感染、出血及清蛋白下降发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论PEG－Asp治疗成人ALL近期疗效优于LAsp，且肝功能损害、胃肠道反应及APTT延长发生率低。

前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤;天冬酰胺酶;成年人;疗效比较研究

梁英，贺艳娟，邹浪，等．乙二醇化门冬酰胺酶治疗成人急性淋巴细胞白血病的疗效及安全性［J］．中国全科医学，2015，18(32):3981－3984．［www.chinagp.net］

Liang Y，He YJ，Zou L，etal．Efficacy and safety of polyethylene glycol conjugated asparaginase in the treatmentofadult acute lymphoblastic leukemia［J］．Chinese General Practice，2015，18(32):3981－3984．

目前，联合化疗仍是成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的主要治疗手段之一。天津血液病医院自1998年起对成人ALL患者进行形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学(MICM)诊断、分型后，给予长春新碱(VCR)+柔红霉素(DNR)+泼尼松(Pred)为基础的诱导治疗，达完全缓解(CR)后继续给予系统巩固、强化及维持治疗，同时积极预防中枢神经系统白血病(CNSL)，取得良好效果。随后研究发现，加用门冬酰胺酶(Asp)不影响诱导治疗CR率，但可提高无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)［1］。左旋门冬酰胺酶(L－Asp)是目前治疗ALL和部分恶性程度较高的T细胞淋巴瘤的重要药物之一，并已证实其临床疗效［2］。临床应用的Asp主要有2种，分别为来源于大肠埃希菌(E.Coli)的L－Asp和来源于欧文菌(Erwinia carotovora)的乙二醇化门冬酰胺酶(PEG－Asp)。Asp通过消耗天冬酰胺达到抗肿瘤的作用，而天冬酰胺是癌变淋巴母细胞的基础氨基酸，可抑制蛋白质合成过程中细胞毒性的产生［3］。然而，L－Asp的变态反应、肝功能损害以及胃肠道毒副作用发生率较高［4］。PEG－Asp在不改变药物抗肿瘤性能的同时减少了免疫原性，且乙二醇化增加了药物在血液中的稳定性和轭合物的停留时间，降低蛋白水解和肾脏排泄，剂量和应用频率也相应减少［5］。本研究通过与L－Asp比较，探讨PEG－Asp治疗成人ALL的有效性和安全性，为ALL的治疗提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2012年3月—2014年5月于湘雅医院血液科住院治疗的成人(年龄＞14岁)ALL患者45例为研究对象，其中男29例，女16例;年龄15～61岁，中位年龄35岁。纳入标准:(1)经MICM分型，均符合《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》的诊断标准［6］;(2)完成诱导缓解治疗，至少已进入巩固治疗阶段;(3)实验室检查结果完整可查;(4)随访依从性良好。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2方法

1.2.1基线资料记录患者治疗前基线资料，如性别、年龄、危险分层、骨髓幼稚细胞百分比、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、清蛋白(ALB)、血红蛋白(Hb)及活化部分凝血活酶时间(APTT)。根据患者年龄、WBC及达CR时间对患者预后进行风险分层［7］，其中，满足以下3项者为标危:(1)年龄＜35岁，(2)达CR时间＜4周，(3)诊断时WBC＜30×109/L(急性B淋巴细胞白血病)或＜100×109/L (急性T淋巴细胞白血病);否则判定为高危。根据患者化疗方案，将患者分为PEG－Asp组(28例)和L－Asp组(17例)。

1.2.2化疗方案PEG－Asp组采用VDPAP化疗方案，即第1天长春瑞滨(NVB)30 mg，静脉滴注;第1～3天DNR 40 mg/m2，静脉滴注;第5天PEG－Asp 2 500 U/m2，分3个部位肌肉注射;第1～10天地塞米松(Dex)10 mg/d，静脉滴注。L－Asp组仅以L－Asp(第5～9天，10 000 U/m2，静脉滴注)替代PEG－Asp组成VDLP方案化疗，余化疗药物剂量及用药方式同PEG－Asp组。

1.2.3支持治疗化疗期间每日饭后给予制霉菌素及甲硝唑或复方氯己定液漱口，同时给予护肝、护胃、护心、止呕等对症治疗。出现感染，则根据经验和药敏结果给予抗细菌、真菌治疗;Hb＜60 g/L时予浓缩红细胞纠正贫血;中性粒细胞计数＜0.5×109/L时使用粒细胞集落刺激因子，PLT＜20×109/ L时予单采血小板治疗，凝血功能障碍时予血浆、纤维蛋白原或冷沉淀等。

1.3疗效及安全性评价化疗1个疗程后参照《血液病诊断与疗效标准》［8］评价近期疗效，分为CR、部分缓解(PR)、未缓解(NR)，其中CR与PR为总有效。远期疗效指标PFS、OS以确诊后化疗第1天为起点，随访至2014－10－10或死亡，其中，PFS以出现骨髓复发、骨髓外复发或死亡为结局事件。记录化疗期间出现的毒副作用，如肝功能损害(一过性肝酶或胆红素升高)、肾功能损害(尿素氮、尿酸轻度升高)、心脏受损(突发室性心动过速、室上性期前收缩)、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、感染、出血、APTT延长及ALB水平下降等。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析，正态分布的计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以M(QR)表示，组间比较采用非参数检验;计数资料以相对数表示，无序资料的组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料的组间比较采用秩和检验;采用Kaplan－Meier法绘制生存曲线，生存曲线的比较采用Log－rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基线资料比较两组性别、年龄、风险分层、骨髓幼稚细胞百分比、WBC、PLT、ALB、Hb及APTT比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

2.2近期疗效PEG－Asp组近期疗效优于L－Asp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组总有效率比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表2)。

表1　两组基线资料比较Table1Comparisonofbaselinedatabetweenthetwogroups

表2　两组近期疗效比较〔n(%)〕Table2Comparisonofshort－termefficacybetweenthetwogroups

2.3远期疗效随访结束时，PEG－Asp组19例CR中6例复发(5例因未遵医嘱按时巩固治疗，1例骨髓缓解而中枢神经系统复发);死亡16例(5例未坚持巩固治疗死亡，4例干细胞移植后因排斥反应死亡，4例因复发或难治死亡，1例因自发性气胸死亡，2例因院外严重感染死亡)。L－Asp组11例CR中9例复发(4例因未遵医嘱按时巩固治疗而骨髓复发，4例巩固治疗过程后骨髓复发，1例中枢神经系统复发);死亡10例(4例未坚持巩固治疗死亡，3例因复发或难治死亡，1例干细胞移植后因排斥反应死亡，1例因急性呼吸窘迫综合征死亡，1例因颅内出血死亡)。两组PFS、OS的生存曲线比较，差异均无统计学意义(χ2=2.98、0.50，P＞0.05，见图1、2)。

图1　两组PFS比较的生存曲线Figure1ComparisonofthesurvivalcurvesofPFSbetweenthetwogroups

2.4血液学毒副作用L－Asp组PLT降低水平高于PEGAsp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组中性粒细胞计数降低水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表3)。

表3　两组血液学毒副作用比较〔M(QR)，×109/L〕Table3Comparisonofhaematologicalsideeffectsbetweenthetwogroups

2.5非血液学毒副作用PEG－Asp组肝功能损害、胃肠道反应及APTT延长发生率低于L－Asp组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组肾功能损害、心脏损害、感染、出血、ALB下降发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表4)。

表4　两组非血液毒副作用发生率比较〔n(%)〕Table4Comparisonoftheincidenceratesofnon－haematologicalsideeffectsbetweenthetwogroups

图2　两组OS比较的生存曲线Figure 2 Comparison of the survival curves of OSbetween the two groups

3　讨论

ALL自然病程较短，一般2～6个月。ALL患者主要死亡原因为感染、出血和全身衰竭。近几十年来，随着联合化疗的应用与CNSL的积极防治，使ALL患者生存期明显延长。自1968年Mashburn等［9］报道Asp的抗肿瘤作用以来，含L－Asp的VDLP方案已逐渐成为治疗儿童和成人ALL的经典方案，但L－Asp的变态反应发生率较高［4］。

PEG－Asp是聚乙二醇与Asp化学偶联产生的人工合成复合物，不仅保持了L－Asp的酶活性，同时降低了蛋白质的免疫原性，其t1/2长达6 d，避免了患者反复注射的痛苦，也减少了变态反应的发生风险［7］。PEG－Asp是通过对L－Asp进行N－末端定位修饰，通过增大其分子量，降低肾脏清除率，延长药物在体内的t1/2;同时，偶联PEG的立体屏蔽效应，减缓了胰蛋白酶的降解，使其免疫原性也明显降低。另PEG的生物相容性好，药物t1/2的延长可以减少用药次数，也相应地降低了其毒副作用。本研究采用PEG－Asp替代L－Asp组成的VDPAP方案，结果显示，PEG－Asp组近期疗效优于L－Asp组，但两组总有效率并无差异。两组肾功能损害、心脏损害、感染、出血及ALB下降发生率相似，但PEG－Asp组具有肝功能损害、胃肠道反应以及APTT延长发生率低的优点。本研究未发现两组PFS、OS生存曲线存在差异，可能与样本量小、随访时间短有关。本研究PEG－Asp的注射方式为肌肉注射，近期国外有研究表明，ALL患者同样可耐受静脉注射治疗，且注射1剂(2 500 U/m2)2周后仍能保持有效的血药浓度(＞0.1 U/ml)［6］，为不能耐受肌肉注射及易发生注射后局部反应的患者提供了更好的选择。

综上所述，PEG－Asp治疗成人ALL近期疗效优于LAsp，且肝功能损害、胃肠道反应及APTT延长发生率低。由于本研究样本量较小，且随访时间短，PEG－Asp治疗成人ALL的远期疗效及安全性尚需大样本、多中心的长期随访研究进一步探讨。

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［9］Mashburn LT，Gordon CS．The effects of L－asparaginase on the amino acid incorporation ofmouse lymphoid tumors［J］．Cancer Res，1968，28(5):961－967．

(本文编辑:吴立波)

Efficacy and Safety of Polyethylene G lycol Conjugated Asparaginase in the Treatment of Adult Acute Lym phoblasticLeukem ia

LIANG Ying，HE Yan－juan，ZOU Lang，et al．Department of Hematology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410008，China

Objective To investigate the efficacy and safety of PEG－Asp in the treatmentof adultacute lymphoblastic leukemia(ALL)．M ethods We enrolled 45 ALL patients(＞14 years old)who were admitted into the Department of Hematology of Xiangya Hospital from March 2012 to May 2014．According to chemotherapy regimen，the patients were divided into PEG－Asp group(n=28)and L－Asp group(n=17)．PEG－Asp group was administrated with VDPAP chemotherapy regimen containing PEG－Asp，and L－Asp group was administrated with VDLP chemotherapy regimen containing L－Asp instead of PEG－Asp with the same dosages of other chemotherapy drugsandmedicationmethod with PEG－Asp group．After one course of chemotherapy，the short－term efficacy of the two groups was evaluated．The indexes of long－term efficacy which included progress－free survival(PFS)and overall survival(OS)were also evaluated．PFS and OSwas counted from the first day after chemotherapy until October10，2014 or death．Side effectswere recorded during chemotherapy．Results PEG－Asp group was better than L－Asp group in short－term efficacy(P＜0.05)．The two groups were not significantly different in overall efficiency(P＞0.05)．The two groupswere not significantly different in the survival curve of PFS and OS(χ2=2.98，0.50;P＞0.05)．The decreased level of PLTwas higher in L－Asp group than PEG－Asp group(P＜0.05)．The two groups were not significantly different in the decreased level of neutrophil count(P＞0.05)．PEG－Asp group was lower(P＜0.05)than L－Asp group in the incidence rates of liver function damage，gastrointestinal reaction and prolonged APTT．The two groups were not significantly different(P＞0.05)in the incidence rates of renal function damage，cardiac damage，infection，haemorrhage and decrease of albumin level．Conclusion PEG－Asp is superior to L－Asp in the short－term efficacy of adult ALL patients and has lower incidence rates of renal function damage，gastrointestinal reaction and prolonged APTT．

Precursor cell lymphoblastic leukemia－lymphoma;Asparaginase;Adult;Comparative effectiveness research

R 733.7

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.32.020

410008湖南省长沙市，中南大学湘雅医院血液科

贺艳娟，410008湖南省长沙市，中南大学湘雅医院血液科;E－mail:Yanjuanh@yahoo.com

2015－05－28;

2015－09－20)