2016年～2020年专利到期的农药品种之噻酰菌胺

张梅凤等

我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种；与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。本刊自2014年第7期开始陆续介绍2016年～2020年专利到期的农药品种。敬请关注！

噻酰菌胺是日本农药株式会社于1996年研发的噻二唑甲酰胺类新型稻田杀菌剂，通用名称：tiadinil，试验代号：R-4601、NNF-9850，主要用于防治稻瘟病，可以提高水稻本身的抗病能力。具有速效及持效期长、安全性高的特性。

化学名称：3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺

IUPAC：3′-chloro-4，4′-dimethyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxanilide

CAS：N-（3-chloro-4-methylphenyl）-4-methyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxamide

CAS登录号：[223580-51-6]

分子式：C11H10ClN3OS

相对分子质量：267.74

化学结构式：

1.理化性质：

纯品为淡黄色结晶。熔点112.2℃，蒸汽压1.03×10-3mPa（25℃）。KowlogP=3.68（25℃），相对密度1.47（20℃）。水中溶解度13.2mg/l（20℃）。有机溶剂中溶解度（g/l，20℃）：正己烷74.0mg/l、甲醇124，丙酮434，甲苯11.8，二氯甲烷156，乙酸乙酯198。稳定性：在酸性和碱性介质中稳定（pH4～9）。

2.毒性及环境生物安全评价：

大鼠急性经口LD50>6147mg/kg，大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg。大鼠吸入LC50（4h）>2.48mg/l。对兔眼睛和皮肤无刺激作用，对豚鼠皮肤无致敏性。NOEL（mg/kg）：（2年）雄大鼠19.0，雌大鼠23.2；（78周）雄小鼠196，雌小鼠267；（1年）雌、雄狗4。

雄山齿鹑急性经口LD507.4mg/kg，雌山齿鹑10.1mg/kg，雌、雄野鸭>25mg/kg。山齿鹑饲喂LC50（8d）212.4mg/L。鲤鱼LC50（96h）7.1mg/L，虹鳟3.4mg/L。水蚤LC50（48h）1.6mg/L。近头状伪蹄形藻EbC50（72h）1.18mg/L，蚯蚓LC50（14d）>1000mg/kg（土）。试验表明，噻酰菌胺无致畸、致癌、致突变性及无繁殖毒性。

3.作用机理及特点：

噻酰菌胺可诱导宿主植物的防御系统，主要是阻止病菌菌丝侵入邻近的健康细胞，并能诱导产生抗病基因。但该药剂本身对病菌的抑制活性较差。

叶鞘鉴定法计算稻瘟病对水稻叶鞘细胞侵入菌丝的伸展度和观察叶鞘细胞实验可以发现该药剂对已经侵入的细胞的病菌的抑制作用并不明显，但病菌的菌丝很难侵入邻近的健康细胞，说明该药剂本身对稻瘟病病菌的抑制活性较弱，但可以有效的阻止病菌菌丝对邻近的健康细胞侵害，阻止病斑的形成。进一步的研究表明，水面施药7d时，可以发现噻酰菌胺对PBZ1、RPR1和PAL -ZB8等基因有明显的诱导作用，说明噻酰菌胺可以提高水稻本身的抗病能力。

该药剂有很好的内吸性，可以通过根部吸收，并迅速传导到其他部位，适于水面使用，持效期长，在水稻生长期内施药不超过两次，对叶稻瘟病和穗稻瘟病都有较好的防治效果。在稻瘟病发病初期使用，使用时间越早效果越明显。在移植当日处理对叶稻瘟病的防除率都在90%以上，移植100天后，防除率仍可维持在原水平。

此外，该药剂受环境因素影响较小，如移植深度、水深、气温、水温、土壤、光照、施肥和漏水条件等。

4.在我国的专利情况

4.1.专利名称：噻二唑羧酰胺衍生物、植物病害防治剂及其使用方法

申请号：CN98810756

申请日：1998.10.30

授权号：CN1098845C

授权日：2003.01.15

申请（专利权）人：日本农药株式会社

优先权号：JP316427/1997

优先权日：1997.10.31

摘要：N-（3-氯-4-甲基苯基）-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺。特征在于含有上述化合物作为活性成分的植物病害防治剂；和其使用方法。此药剂对植物病害如稻瘟病具有优异的活性。

4.2.噻酰菌胺混配在我国授权的专利情况

5.登记及上市情况

2003年4月11日噻酰菌胺颗粒剂、噻酰菌胺·氟虫腈颗粒剂和噻酰菌胺·吡虫啉颗粒剂在日本获得正式登记。

噻酰菌胺于2003年上市，销售额不足3000万美元，2004年至2009年销售年均增长率为10.2%。

国内尚无噻酰菌胺登记。

6.合成路线

根据国内外文献报道，噻酰菌胺的合成路线主要有两条。

路线一：以双乙烯酮与3-氯-4-甲基苯胺反应制取乙酰乙酰替苯胺，再与肼基甲酸乙酯反应制取腙化合物，经与氯化亚砜环化即得噻酰菌胺。缺点：1）起始原料之一双乙烯酮具有强烈的催泪性，在工业生产中使用不方便；2）3-氯-4-甲基苯胺价格相对较高，将其作为第一步反应的原料势必在随后进行的几步反应中被副反应消耗一部分，直接提高了生产成本，因而合成路线设计不合理。

路线二：以乙酰乙酸甲酯与肼基甲酸乙酯在乙醇中缩合后，与氯化亚砜环合得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯，经水解、氯化亚砜氯化，与3-氯-4-甲基苯胺反应得到噻酰菌胺。该路线采用廉价的乙酰乙酸甲酯作为起始原料，且3-氯-4-甲基苯胺放在最后一步，降低了成本。然而该路线存在工艺长、有大量废水和废气产生等不足之处。

河北科技大学李爱军等从清洁化生产的角度对路线二进行了工艺优化，重点探讨了4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯与3-氯-4-甲基苯胺直接进行酰胺化反应的方法。以乙酰乙酸甲酯为原料经缩合、关环、酰胺化三步反应合成了噻酰菌胺，总收率70.4%，纯度98.5%。该工艺原料易得，反应条件温和，减少了废水和废气的排放，适合工业化。

7.防治对象及应用

噻酰菌胺主要用于防治稻瘟病，对其他病害如褐斑病、白叶枯病、纹枯病以及芝麻叶枯病等也有较好的防治效果，被称为下一代水稻杀菌剂。

噻酰菌胺对稻瘟病显示了特别优异的防治效果，在盆栽条件下，以10g a.i./hm2 有效剂量施药一周后，用稻梨孢的孢子悬浮液喷雾接种，对稻瘟病有90%的防治效果，在100g a.i./hm2剂量下，其防效可达到98 %。对其它病害，如褐条病、白叶枯病以及芝麻叶枯病等也有较好的防治效果，但并未表现出与稻瘟病同样优异的防效。此外，在其专利中还提到对稻纹枯病、各种宿主上的白粉病、锈病、晚疫病或疫病、霜霉病以及假单细胞、黄单细胞和欧文氏菌引起的病害有效。如在20mg/L剂量下，对黄瓜霜霉病的防效为65%，200mg/L剂量下的防效为96%；小区试验中，在400mg/L剂量下，对小麦白粉病有100%的防效。考虑到对稻瘟病以外的病害的防治和环境条件等影响因素，该药剂在大田条件下推荐的使用剂量为1800g a.i./hm2。

8.结论

噻酰菌胺属抗性诱导型新颖杀菌剂，主要用于防治稻瘟病，对其他病害如褐斑病、白叶枯病、纹枯病以及芝麻叶枯病等也有较好的防治效果。具有速效性且持效期长、对作物无药害、不污染果实表面、对人畜安全等特点，是一个很有应用前景的杀菌剂品种。