低剂量阿司匹林对高危孕妇子痫前期的预防效果

朱云花，蒋玲玲，宁玲利

(浙江省富阳市妇幼保健院产科，浙江 富阳311400)

低剂量阿司匹林对高危孕妇子痫前期的预防效果

朱云花，蒋玲玲，宁玲利

(浙江省富阳市妇幼保健院产科，浙江 富阳311400)

目的 评价低剂量阿司匹林(LDA)在预防高危孕妇子痫前期(PE)的作用及疗效。方法 采用随机、对照、双盲实验将480名12周及20周孕妇分为12个组别，分别给予50mg/d、100mg/d及150mg/d剂量的LAD和安慰剂，比较各组间的子痫发生情况、分娩孕周、孕妇产后出血量、早产及胎儿生长受限、新生儿出血性疾病发生、新生儿死亡率等情况。观察合适的服用LDA的时间和剂量。结果 12周与20周孕妇不同剂量LDA组结果均显示，服用LDA的子痫发生率均低于服用安慰剂组，而且以100mg/d组别子痫发生率最低，差异具有统计学意义(χ2=29.838，P<0.05)；12周结果显示早产发生、新生儿出血性疾病发生情况方面，服用LDA与服用安慰剂均无统计学差异(χ2值分别为1.441、1.034，均P>0.05)；但是服用LDA组发生胎儿生长受限及新生儿死亡情况显著低于服用安慰剂组，且差异有统计学意义(χ2值分别为13.317、15.984，均P<0.05)。20周结果显示在早产发生、胎儿生长受限、新生儿出血性疾病发生情况方面，服用LDA与服用安慰剂并无统计学差异(χ2值分别为1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA组发生新生儿死亡情况显著低于服用安慰剂组，且差异有统计学意义(χ2=15.984，P<0.05)；12孕周服用LDA各组较20孕周服用LDA各组的子痫发生率低显著降低(χ2=11.663，P<0.05)。结论 12周服用LDA100mg/d可以有效降低PE的发生，具有预防效果。

低剂量；阿司匹林；子痫前期；预防

妊娠期高血压(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH)是妊娠期较为严重的并发症，好发于高危妊娠妇女。PIH在我国发病率高达10.5%，临床表现为血压一过性增高、尿蛋白，大多数患者分娩结束后症状随即好转甚至消失。早发型重度子痫前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE)发病早，程度严重，最终可引发各器官的终末损坏[1-2]。子痫前期(preeclampsia，PE)是孕产妇和围产儿发病及死亡的主要原因，但具体的致病机制目前尚不清楚。研究表明该病与凝血机制启动，血栓形成有关，因而认为可以采用低剂量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)抗凝，从而降低子痫前期的发病率，但仍有其他学者持不同意见，特别对于LDA预防用药的最佳时间和剂量也多有争议[3-4]，并且LDA对胎儿的远期影响也尚需进一步了解[5]。本研究通过观察低剂量LDA防治高危孕妇子痫前期的效果，旨在探讨LDA用于预防子痫前期的最低剂量和最佳时间。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择浙江省富阳市妇幼保健院产科2012年1月至2014年1月间收治的妊娠高血压疾病的高危孕妇480名，纳入标准：妊娠期高血压病史、慢性高血压、高血压家族史、慢性肾炎、糖尿病史、肥胖，B超提示子宫动脉血流异常(子宫动脉血流阻力过高)等的孕妇。所有孕妇均为首次单胎妊娠，孕周12周与20周。其中经产妇102例，初产妇378例。孕妇年龄19～43岁，平均(28.09±3.67)岁，本次研究已征得院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

把符合纳入标准的的孕妇随机分成12组，采用双盲的方法分别给予：A组12周孕妇40例LDA(50mg/d)；B组12周孕妇40例相等数量(50mg/d)的安慰剂；C组12周孕妇40例LDA(100mg/d)；D组12周孕妇40例相等数量(100mg/d)的安慰剂；E组12周孕妇40例LDA(150mg/d)；F组12周孕妇40例相等数量(150mg/d)的安慰剂；G组20周孕妇40例LDA(50mg/d)；H组20周孕妇40例相等数量(50mg/d)的安慰剂；I组20周孕妇40例LDA(100mg/d)；J组20周孕妇40例相等数量(100mg/d)的安慰剂；K组20周孕妇40例LDA(150mg/d)；L组20周孕妇40例相等数量(150mg/d)的安慰剂。服用阿司匹林期间各组均服用等量的维生素C、维生素E及钙片等。所有12组孕妇的年龄、体质量指数、血压、激素、生化等其余临床指标差别均无统计学意义(均P>0.05)。所有参与实验的孕妇均持续服用阿司匹林至分娩。

1.3 观察指标

观察所有孕妇的子痫发生情况、分娩孕周、孕妇产后出血量、早产及胎儿生长受限、新生儿出血性疾病发生、新生儿死亡率等情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料描述采用均数±标准差，均数的比较采用单因素方差分析，计数资料描述采用例数及百分比，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇在12孕周不同剂量的组间比较结果

12周孕妇不同剂量LDA组结果显示，服用LDA的子痫发生率均低于服用安慰剂组，而且以100mg/d组子痫发生率最低，差异具有统计学意义(χ2=29.838，P<0.05)。不同剂量LDA组的分娩孕周均较服用安慰剂组有所延长，但差异无统计学意义(F=10.297，P>0.05)。服用LDA 150mg/d组的出血量较其他组更多，但差异无统计学意义(F=9.872，P>0.05)。服用LDA组的早产、新生儿出血性疾病发生率与服用安慰剂组比较无统计学差异(χ2值分别为1.441、1.034，均P>0.05)，但服用LDA组胎儿生长受限及新生儿死亡发生率显著低于安慰剂组(χ2值分别为13.317、15.984，均P<0.05)，见表1。

表1 12孕周孕妇不同剂量组间治疗效果比较

2.2 孕妇在20孕周不同剂量的组间比较结果

20周孕妇不同剂量LDA组结果显示，服用LDA的子痫发生率均低于服用安慰剂组，差异具有统计学意义(χ2=12.080，P<0.05)，且12孕周各服用LDA组较20孕周服用LDA组的子痫发生率显著降低(χ2=11.663，P<0.05)。不同剂量LDA组的分娩孕周均较服用安慰剂组有所延长，但差异无统计学意义(F=10.105，P>0.05)。服用LDA 150mg/d组的出血量较其他组多，但差别也无统计学意义(F=10.323，P>0.05)。服用LDA组的早产、胎儿生长受限、新生儿出血性疾病发生率与服用安慰剂组比较无显著性差异(χ2值分别为1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA组新生儿死亡发生率显著低于安慰剂组(χ2=15.984，P<0.05)，见表2。

表2 20孕周孕妇不同剂量组间治疗效果比较

注：★为20周孕妇不同剂量LDA组间比较；◆为12周与20周孕妇不同剂量LDA组间比较。

3 讨论

3.1 子痫前期对孕产妇及围产儿的影响

子痫前期极易导致孕产妇和围产儿的病死率增加，目前其机制尚不明确，考虑可能与以下因素有关：①胎盘形态学异常及胎盘毒性物质释放；②免疫功能失常；③血管内皮细胞受损与血管活性物质失衡；④遗传因素或营养缺乏等[6]。对于子痫前期的治疗重在保证母体的机能恢复，提高胎儿存活率。子痫前期的治疗以休息、镇静、解痉、降压、扩容为主，必要时应终止妊娠。

3.2 低剂量阿司匹林对孕产妇及围产儿的影响

LDA具有影响花生四烯酸代谢及其代谢物的作用，通过抑制环氧酶，阻止形成前列腺素、血栓素和白三烯，进而抗血小板生成，防止血栓形成。而子痫前期患者的胎盘中滋养细胞会发生自噬，同时还会因为免疫反应处于缺血缺氧状态，进而导致血管内皮细胞受损，激活内外源性凝血机制，使血压升高。将子痫前期的可能发生机制与LDA的作用机理结合考虑，学者们推测低剂量LDA可以预防子痫前期的发生。本研究结果发现，不同孕周开始口服LDA其作用效果可能不同；服用不同剂量的LDA也存在不同的作用效果，与他人研究结果有相似之处[7-8]。

目前英国国家卫生与临床优化研究所(national institute for health and clinical excellence，NICE)已经将12孕周开始预防性应用低剂量LDA纳入妊娠期高血压疾病的诊疗常规之中[9]。而本研究也发现，在12周服用LDA 100mg/d可以有效降低子痫前期的发生。另外，此剂量不增加产后出血发生风险，也未发现其对新生儿存在出血性疾病的影响，同时还可延长孕妇的分娩孕周，避免剖宫产率的升高，上述结果也与其他研究一致[10]。有研究发现孕期应用低剂量LDA对新生儿及其远期无不良影响[3]，但本研究并未观察远期效果。同时，本研究也存在不足之处，低剂量阿司匹林降低子痫前期的发病目前尚无确切定论，孕妇服用阿司匹林需要征得同意，因此可能存在病例选择偏倚；最终有些孕妇确诊子痫后接受治疗也可能影响结果，这些都可能导致研究的最终出现偏倚。

综上所述，在胎盘形成之前即大约在12周时，对有妊娠期高血压疾病高危因素的孕妇应用低剂量LDA，能够有效地预防子痫前期的发生，并且不会造成早产、新生儿死亡，不增加新生儿及产妇的出血倾向，具有安全性和有效性。

[1]高珊,肖巍,刘颖.早发型重度子痫前期分娩时机与方式的临床分析[J].中日友好医院学报,2008,22(2):67-69.

[2]谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:94-103.

[3]熊薇,周容.子痫前期抗凝治疗安全性和有效性的循证评价[J].实用妇产科杂志,2010,26(9):662-664.

[4]Marret S,Marchand L,Kaminski M,etal.Prenatal low-dose aspirin and neurobehavioral outcomes of children born very preterm[J]. Pediatrics, 2010,125(1):e29-e34.

[5]Schisterman E F, Silver R M, Lesher L L,etal.Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes:Results from the EAGeR randomised trial[J].Lancet,2014,384(9937):29-36.

[6]张建莹.小剂量阿司匹林预防子痫前期疗效的meta分析[D].乌鲁木齐：新疆医科大学,2013.

[7]Bujold E, Roberge S, Lacasse Y,etal.Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy:A meta-analysis[J].Obstet Gynecol,2010,116(2 Pt 1):402-414.

[8]Bakhti A,Vaiman D.Prevention of gravidic endothelial hypertension by aspirin treatmentadministered from the 8th week of gestation[J].Hypertens Res,2011,34(10):1116-1120.

[9]申南,李光辉,张为远.小剂量阿司匹林预防妊娠期高血压疾病研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志.2013,29(7):587-589.

[10]Seshasai S R,Wijesuriya S,Sivakumaran R,etal.Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes:Meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Intern Med,2012,172(3):209-216.

[专业责任编辑：李雪兰]

Effect of low-dose aspirin on prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women

ZHU Yun-hua, JIANG Ling-ling, NING Ling-li

(DepartmentofObstetrics,MaternalandChildHealthHospitalofFuyangCity,ZhejiangFuyang311400,China)

Objective To evaluate the effectiveness of low-dose aspirin (LDA) on preventing preeclampsia (PE) in high-risk pregnant women. Methods A total of 480 women at 12 and 20 weeks of gestation were divided into 12 groups in a randomized, controlled and double-blind study, and they were given 50mg/d, 100mg/d, 150mg/d dose of aspirin and placebo. The incidence of eclampsia, gestational weeks, amount of postpartum hemorrhage, premature birth and fetal growth restriction, neonatal hemorrhagic disease and neonatal mortality rate were compared among each groups. The right time and dose of taking LDA were observed. Results The incidence of eclampsia in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo,and it was lowest in the group taking 100mg/d of aspirin (χ2=29.838,P<0.05). In pregnant women at 12 gestational week, there was no significant difference in the occurrence of premature delivery and neonatal hemorrhagic disease between groups taking LDA and those taking placebo (χ2value was 1.441 and 1.034, respectively, bothP>0.05), but the occurrence of fetal growth restriction and neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2value was 13.317 and 15.984, respectively, bothP<0.05). In pregnant women at 20 gestational week, the groups taking LDA were not significantly different from those taking placebo in the occurrence of premature delivery, fetal growth restriction and neonatal hemorrhagic disease (χ2value was 1.441, 6.117 and 0.835, respectively, allP>0.05), but the incidence of neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2=15.984，P<0.05). The incidence of eclampsia in women taking LDA at 12 weeks of gestation was significantly lower than that of the women taking LDA at 20 weeks of gestation (χ2=11.663,P<0.05).Conclusion Women at 12 weeks of gestation taking 100mg/d of LDA can effectively reduce the incidence of PE.

low dose; aspirin; preeclampsia (PE); prevention

2014-11-10

朱云花(1977-)，女，副主任医师，主要从事妊娠期高血压疾病、产科危重症诊疗工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.043

R714.2

A

1673-5293(2015)02-0295-03