儿童传染性单核细胞增多症并发肝损害相关因素分析

朱生东，杨红平，晁 荣，王 莉

(甘肃省妇幼保健院小儿综合内科，甘肃 兰州 730050)

儿童传染性单核细胞增多症并发肝损害相关因素分析

朱生东，杨红平，晁 荣，王 莉

(甘肃省妇幼保健院小儿综合内科，甘肃 兰州 730050)

目的 总结儿童传染性单核细胞增多症(IM)合并肝损害的发生率及临床相关因素，提高对肝损害的认识与防治水平。方法 回顾性分析106例IM患儿的临床资料及并发肝损害情况，分析不同性别、年龄、主要临床表现、实验室检查等指标与并发肝损害的关系。结果 IM肝损害发生率为53.8%；不同年龄组的并发肝损害情况有显著差异(χ2=10.46，P<0.01)，年龄越大并发肝损害概率越大；IM发热持续时间>1周、肝脏肿大、脾脏肿大与并发肝损害均相关(χ2值分别为9.40、9.19、4.86，均P<0.05)；IM外周血小板<100×109/L或异常淋巴细胞数≥20%与并发肝损害均相关(χ2值分别为5.89、4.85，均P<0.05)，血小板减少和异常淋巴细胞数增多越明显并发肝损害的概率越高；IM合并肝损害组较无肝损害组CD4+数明显减少，而CD8+数明显增多，CD4+/CD8+比值明显降低，差异均有统计学意义(t值分别为2.369、2.526、2.968，均P<0.05)。对相关因素进一步行多因素非条件Logistic回归分析显示：持续发热>1周、CD8+高为IM并发肝损害的独立危险因素(OR值分别为2.67、1.48，均P<0.05)。结论 儿童IM肝功能损害与患儿年龄、发热时间、肝脾肿大及外周血异常淋巴细胞、血小板减少、T淋巴细胞亚群等具有相关性；持续发热>1周，CD8+高为IM并发肝损害的独立危险因素。对肝功能损害患儿应加强其早期护肝及免疫调节治疗。

儿童；传染性单核细胞增多症；肝功能损害；相关因素

儿童传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是由EB病毒引起的以侵犯淋巴系统为主的急性感染性疾病。本病可累及全身多个系统，并发心、肝、肺、肾、胰腺等器官损害。在这些IM患儿出现的多脏器损害中，以肝脏功能损害最为多见[1]。本研究对106例IM患儿临床资料进行回顾性分析，旨在总结IM并发肝功能损害的发生率及临床相关因素，进一步提高对肝损害的认识与防治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年1月至2014年1月在甘肃省妇幼保健院住院，且符合诊断标准[2]的IM患儿106例。

1.2 儿童传染性单核细胞增多症并发肝功能损害标准

在IM的基础上，合并：①除外急性传染性肝炎等感染；②丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥标准值2倍以上，即80IU/L(1%的肝细胞损伤可引起ALT的成倍升高，因此，临床上通常采取ALT≥80IU/L作为肝损害的标准)。

1.3 研究方法

回顾性分析106例IM患儿的性别、年龄、主要临床表现、实验室检查、治疗情况等临床资料；根据肝功能损害标准，分为非肝损害组与肝损害组，并分析各项指标与肝功能损害发生的关系。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，多因素非条件Logistic回归分析中，用OR值及95%CI评价相关性。结果P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能损害情况

ALT≥I/L共57例，肝损害发生率为53.8%(57/106)，其中80IU/L≤ALT<200IU/L共36例，占63.2%(36/57)，ALT≥200IU/L共21例，占36.8%(21/57)；天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≥80IU/L共49例，其中80IU/L≤AST<200IU/L共29例，占59.2%(29/49)，AST≥200IU/L共20例，占40.8%(20/49)。

2.2 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害与年龄的关系

在106例IM患儿中，年龄最小为1岁，最大为14岁，平均年龄(7.2±3.6)岁。将IM患儿按年龄分为3组，1～3岁组24例，占22.6%(24/106)，>3～6岁组67例，占63.2%(67/106)，>6～14岁组15例，占14.2%(15/106)。不同年龄组传染性单核细胞增多症患儿并发肝功能损害结果显示：IM患儿年龄与有无并发肝损害有显著统计学差异(χ2=10.46，P<0.01)，年龄越大并发肝损害概率越大，见表1。

表1 各年龄组肝功能损害发生率比较

2.3 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害与性别的关系

在106例IM患儿中，男性59例，女性47例，男女比例为1.25:1。其中并发肝功能损害，男性31/57例(54.4%)，女性26/57例(45.6%)，男女比例为1.19:1。患儿并发肝损害的性别比例中男性多于女性，但无统计学差异(χ2=0.88，P>0.05)。

2.4 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害与主要临床表现的关系

IM发热持续时间>1周、肝脏肿大、脾脏肿大与并发肝损害均相关，差异具均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

2.5 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害与外周血指标的关系

患儿外周血中血小板(PLT)<100×109/L和异常淋巴细胞数≥20%与有无并发肝损害有统计学差异(P<0.05)，血小板减少和异常淋巴细胞数增多越明显的病例并发肝损害概率越高,见表3。

2.6 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害与T淋巴细胞亚群的关系

统计IM患儿合并肝损害组与无肝损害组CD4+、CD8+，及CD4+/CD8+比值，结果显示IM合并肝损害组较无肝损害组CD4+数明显减少，而CD8+数明显增多，CD4+/CD8+比值明显降低，差异具有统计学意义，见表4。

表2 IM主要临床表现与并发肝损害例数比较[n(%)]

表3 IM患儿外周血指标与并发肝损害的比较[n(%)]Table 3 Comparison between peripheral blood indicators of children with IM and the cases complicated with liver damage[n(%)]

Table 4 Comparison of T cell subgroup between liver damage group and the group without liver damage

2.7 传染性单核细胞增多症患儿并发肝损害的多因素分析

对相关因素进一步行多因素非条件Logistic回归分析显示：持续发热>1周，CD8+高为IM并发肝损害的独立危险因素(P<0.05)，见表5。

表5 传染性单核细胞增多症并发肝损害的多因素分析

2.8 传染性单核细胞增多症患儿的治疗及转归情况

对106例IM患儿均给予静脉点滴更昔洛韦抗病毒，10mg·kg-1·d-1，2次/d，连用5～10d，以及对症、支持等治疗；高热病人给予布洛芬，对乙酰氨基酚退热等；57例并发肝损害IM患儿加用还原性谷胱甘肽、肝泰乐、肌苷等保肝治疗，均顺利出院，无死亡病例。

3 讨论

3.1 传染性单核细胞增多症并肝损害发病机制

IM是儿童常见的病毒感染性疾病，临床呈急性或亚急性过程，病程多为自限性，主要临床表现为发热、咽炎、眼睑浮肿、肝脾淋巴结肿大及外周血异常淋巴细胞增多等。其并发症较多，以合并肝损害最为多见。病理机制目前认为是EB病毒经过繁殖复制，最终激活细胞免疫，形成活化的抑制性T细胞单核细胞，影响全身淋巴组织及具有淋巴细胞的组织与器官，由于淋巴组织广泛分布于全身各个器官及系统，增生的异常淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润至中央静脉周围及肝小叶，尤以临近中央静脉周围肝小叶更为密集，继而引起肝细胞损害[3]。

3.2 传染性单核细胞增多症并肝损害发生率

血清ALT在肝细胞中含量最多，当肝细胞受损时，可大量释放入血使血清ALT升高，因此，血清ALT是反应肝功能损害较敏感的指标。本组IM病例ALT≥80IU/L共57例，肝损害发生率为53.8%，比相关文献报道的数据较低，谭丽梅等[4]报道，IM肝损害发生率为63.9%。在57例肝损害中，ALT<200U/L占63.2%，说明IM并肝损害程度以轻到中度为主。

3.3 本研究中传染性单核细胞增多症并肝损害患儿年龄与性别分布特点

本研究发现IM患儿的年龄与并发肝功能损害有统计学差异，>6～14岁年龄组肝损害发生率达86.7%，明显高于1～3岁组(33.3%)与>3～6岁组(53.7%)，即年龄越大的IM患儿越容易并发肝损害，与国内杨勇等报道一致[5]。可能的原因为年龄越大则机体免疫系统越健全，免疫反应越强，从而引起肝损害越明显。Son 等[6]研究发现IM与患者的性别无相关性。本研究中IM患儿男女之比为1.25:1，并发肝功能损害中男女比例为1.19:1，结果显示，IM患儿的男女比例与有无并发肝损害无统计学差异。

3.4 本研究中传染性单核细胞增多症并肝损害患儿临床表现分布特点

本研究显示IM患儿发热持续时间>1周、肝脏肿大、脾脏肿大并发肝功能损害发生率高；而咽峡炎、皮疹和浅表淋巴结肿大病例肝损害发生率较低。这些症状的出现和轻重与病毒进入B淋巴细胞后在B淋巴细胞中进行增值，导致受感染的B淋巴细胞表面抗原发生改变，引起T淋巴细胞的强烈免疫应答程度有关。因此，对发热时间较长、有肝脾肿大的IM病例，应密切关注其肝功能的变化。

3.5 本研究中传染性单核细胞增多症并肝损害患儿外周血指标分布特点

本组IM患儿中，白细胞计数在(4.0～10)×109/L的病例并发肝功能损害占42.9%，白细胞计数>10×109/L 的病例并发肝功能损害占56.5%，经统计学处理无显著差异，表明IM患儿的WBC计数与其并发肝损害无关。IM血象的典型表现包括末梢血异常淋巴细胞增多，异常淋巴细胞一般在发病后的3天出现，第1周逐渐增多，第2～3周达高峰，可达0.50以上。血小板吸附病毒抗原后产生自身抗体，也可与病毒引起机体的抗原抗体复合物相结合，导致了IM患儿血小板的破坏，严重者出现血小板减少性紫癜[7]。本研究显示，异常淋巴细胞≥20%的病例中，肝功能损害占80.0%；血小板<100×109/L的病例中，肝功能损害占95.5%。因此，合并肝损害IM患儿外周血小板减少和异形淋巴细胞增加更为常见，可能与肝损害IM患儿体内细胞免疫反应更为强烈有关。

3.6 本研究中传染性单核细胞增多症并肝损害患儿T淋巴细胞亚群分布特点

在IM的发病机制中细胞免疫应答起着更为重要的作用，细胞毒性T细胞一方面杀伤被病毒感染的靶细胞以维持体内免疫状态的平衡，IM患儿本身细胞免疫应答对器官损伤起更主要的作用。本组研究结果显示IM合并肝损害组较无肝损害组CD4+数明显减少而CD8+数明显增多，CD4+/CD8+比值明显降低。分析其原因可能为B淋巴细胞为EB病毒的靶细胞，B淋巴细胞受到攻击后，可以引起T淋巴细胞的防御反应[8]。

综上所述，儿童传染性单核细胞增多症肝功能损害与患儿年龄、发热时间、肝脾肿大及外周血异常淋巴细胞、血小板减少、T淋巴细胞亚群等因素密切相关；其中，持续发热>1周，CD8+高为IM并发肝损害的独立危险因素。因此，对肝功能损害患儿应加强其早期护肝及免疫调节治疗。

[1]Nourse J P, Jones K, Dua U,etal.Fulminant in factious mononucleosis and recurrent Epstein-Barr virus reactivation in an adolescent[J]. Clin Infect Dis,2010,50(6):e34-e37.

[2]沈晓明,王卫平.儿科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:198.

[3]张东兰,王淑香,张志刚,等.传染性单核细胞增多症并发肝损害的相关因素分析[J].中国医师进修杂志,2012,35(31):32-34.

[4]谭丽梅,苏嬿莉,叶家卫.儿童传染性单核细胞增多症伴肝功能损害相关因素分析[J].实用预防医学,2012,19(2):229-230.

[5]杨勇,张丽丽. 传染性单核细胞增多症并发症的相关因素分析[J].当代医学,2011,17(9):51-52.

[6]Son K H, Shin M Y. Clinical features of Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis in hospitalized Korean children[J].Korean J Pediatr，2011,54(10):409-413.

[7]王瑜,乔文兴,葛卓黎.儿童EB病毒感染的相关疾病分析[J]. 延安大学学报(医学科学版),2010,8(4):45-46.

[8]许玉霞,廖先华,易志刚,等.儿童传染性单核细胞增多症临床特征分析[J].华西医学,2010,25(7):1270-1272.

[专业责任编辑：刘正稳]

Relevant factors of liver damage in children with infectious mononucleosis

ZHU Sheng-dong, YANG Hong-ping, CHAO Rong, WANG Li

(DepartmentofPediatrics,GansuProvinceMaternityandChild-careHospital,GansuLanzhou730050,China)

Objective To summarize the incidence and clinical relevant factors of infectious mononucleosis (IM) in children combined with liver damage and to raise the level of understanding and prevention of liver damage. Methods The clinical data and concurrent liver damage of 106 cases of children with IM were reviewed retrospectively. The relationship between gender, age, main clinical manifestations, laboratory examination indexes and concurrent liver damage was analyzed. Results The incidence of liver damage in IM was 53.8%. There was significant difference in concurrent liver damage among cases of different age (χ2=10.46,P<0.01). When the cases were older, the probability of liver damage was greater. Liver damage was correlated with persistent fever longer than one week because of IM, hepatomegaly and splenomegaly (χ2value was 9.40, 9.19 and 4.86, respectively, allP<0.05). Meanwhile, platelet (<100×109/L) and abnormal lymphocyte count (≥20%) were correlated with liver damage (χ2value was 5.89 and 4.85, respectively, bothP<0.05). The more obvious thrombocytopenia and abnormal lymphocyte number increasing, the higher probability of concurrent liver damage. Compared with the group without liver damage, the number of CD4+cell and the ratio of CD4+/CD8+decreased significantly, and the number of CD8+cell increased obviously in the group with liver damage (tvalue was 2.369, 2.526 and 2.968, respectively, allP<0.05). Multivariate unconditional Logistic regression analysis showed that persistent fever longer than one week and increased CD8+cell were the independent risk factors of concurrent liver damage (ORvalue was 2.67 and 1.48, respectively, bothP<0.05).Conclusion Liver damage in children with IM is correlated with age, duration of fever, hepatosplenomegaly, abnormal lymphocyte of peripheral blood, thrombocytopenia and T lymphocyte subgroup. Persistent fever longer than one week and increased CD8+cell are the independent risk factors of concurrent liver damage. Early protection and immunoregulation therapy should be strengthened for children with liver damage.

children; infectious mononucleosis (IM); liver function damage; relevant factors

2014-08-02

朱生东(1969-)，男，副主任医师，主要从事小儿内科疾病的诊疗工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.035

R725.5

A

1673-5293(2015)02-0274-03