低分子肝素治疗新生儿脓毒症合并DIC的疗效观察

邹英杰，李志飞，王 钰

(1.宁波大学医学院附属医院儿科，浙江 宁波315000；2.山东省蓬莱市人民医院儿科，山东 蓬莱265600)

低分子肝素治疗新生儿脓毒症合并DIC的疗效观察

邹英杰1，李志飞1，王 钰2

(1.宁波大学医学院附属医院儿科，浙江 宁波315000；2.山东省蓬莱市人民医院儿科，山东 蓬莱265600)

目的 探讨低分子肝素治疗新生儿脓毒症并弥散性血管内凝血(DIC)的临床疗效及应用价值。方法 选择宁波大学医学院附属医院治疗的新生儿脓毒症并DIC患儿84例，随机分为观察组和对照组各42例。对照组给予西医常规治疗，观察组在对照组基础上联合低分子肝素治疗，观察两组患儿的临床疗效。结果 观察组新生儿DIC指标恢复正常时间、出血停止时间、肝素使用时间、重症监护室(ICU)住院时间与对照组相比，差异均有统计学意义(t值分别为10.1390、12.6781、9.9306和15.4051，均P<0.001)。观察组治疗后C-反应蛋白、降钙素原与对照组治疗后比较，差异均具有统计学意义(t值分别为6.5706和5.0614，均P<0.001)。观察组治疗后部分凝血酶原时间、D-二聚体、血小板计数与对照组相比，差异均具有统计学意义(t值分别为15.1883、15.3153和7.6557，均P<0.001)。结论 低分子肝素可以有效改善新生儿脓毒症合并弥散性血管内凝血患儿凝血功能，减轻体内炎症反应，缩短ICU住院时间，值得在临床大力推广使用。

低分子肝素；新生儿；脓毒症；弥散性血管内凝血

新生儿属于特殊群体，由于羊水污染、皮肤感染以及产道感染等因素造成细菌侵犯入机体，导致细菌分裂增殖产生大量的毒素，最终发生全身性的细菌感染，表现出新生儿脓毒症[1]。由于新生儿免疫力极低，因此病情进展迅速，易并发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)，出现血液的凝血与抗凝血、纤溶与抗纤溶过程失去平衡的临床出血综合征，并造成新生儿微血管体系损伤，严重的可继发多脏器功能衰竭，病死率极高，严重的影响新生儿身心健康和患儿家庭幸福[2]。宁波大学医学院附属医院儿科采用低分子肝素应用在新生儿脓毒症并DIC，取得了满意的治疗效果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2012年10月至2014年10月在宁波大学医学院附属医院儿科治疗的新生儿脓毒症合并DIC患儿84例，按照系统随机法分为观察组(42例)和对照组(42例)。观察组男性患儿28例，女性患儿14例，年龄0.5h～27d，平均年龄(13.45±2.66)d，体重1 428～3 460g，平均体重(2 455.89±157.38)g；对照组男性患儿29例，女性患儿13例，年龄0.5h～28d，平均年龄(13.54±2.61)d，体重1 484～3 452g，平均体重(2 461.65±157.54)g。两组患儿年龄、性别、体重等一般情况经统计学检验，均无显著性差异(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：患儿经脑脊液培养或者血培养呈阳性，且有感染中毒的临床表现，出现发热、心率增快、伴有意识改变等，持续时间超过24h，血常规示白细胞升高；DIC诊断则符合下列中的2项：①严重或者多发性出血倾向；②无法用原发病解释微循环障碍或者休克；③广泛性皮肤黏膜栓塞，或者有不明原因肺肾脑等器官衰竭；④经抗凝血治疗有效，同时具有血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原水平和D-二聚体浓度升高[3]。纳入的所有患儿家庭均自愿参加本临床试验，并由监护人签署知情同意书。

排除标准：①既往有肝素引发血小板减少症患儿；②有凝血障碍相关性出血倾向的患儿；③合并有严重心、肝、肾、脑等脏器或者器官功能障碍患儿；④合并有恶性肿瘤患儿；⑤精神疾病患儿。

1.3 治疗方法

对照组：给予患儿西医常规治疗，包括做好营养支持、保暖、提供热量，纠正酸碱失衡和电解质紊乱等支持治疗，输注丙种球蛋白、补充维生素，必要时可使用呼吸机辅助呼吸，根据患儿抽血检查情况进行血小板、血浆等补充。给予患儿肝素治疗，皮下注射普通肝素，0.5mg/kg，2次/d。

观察组：在对照组治疗基础上给予患儿低分子肝素，皮下注射低分子肝素(药品批准文号：国药准字H20060190)40IU/kg，2次/d，直至患儿临床症状缓解、DIC指标改善后停止注射。

1.4 观察指标

记录两组新生儿DIC指标恢复正常时间、出血停止时间、肝素使用时间、重症监护室(ICU)住院时间情况。记录两组患儿C-反应蛋白和降钙素原浓度变化情况。记录两组患儿部分凝血酶原时间、D-二聚体以及血小板计数浓度变化情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床治疗情况比较

观察组新生儿DIC指标恢复正常时间为(3.24±1.03)d，出血停止时间为(1.32±0.41)d，肝素使用时间为(3.01±0.87)d，ICU住院时间为(10.93±1.45)d；对照组新生儿DIC指标恢复正常时间为(6.58±1.87)d，出血停止时间为(3.69±1.14)d，肝素使用时间为(6.24±1.92)d，ICU住院时间为(19.76±3.42)d。两组间各指标对比差异均具有统计学意义(均P<0.001)，见表1。

表1 两组患儿临床治疗情况比较

2.2 两组患儿C-反应蛋白和降钙素原浓度变化比较

两组患儿治疗前C-反应蛋白和降钙素原浓度均无显著性差异(均P>0.05)。治疗后，观察组C-反应蛋白(72.34±10.04)mg/L，降钙素原(3.44±0.71)ng/L；对照组C-反应蛋白(90.75±15.13)mg/L，降钙素原(4.59±1.29)ng/L；两组间各指标对比差异均具有统计学意义(均P<0.001)，见表2。

2.3 两组患儿部分凝血酶原时间、D-二聚体以及血小板计数浓度变化比较

两组患儿治疗前部分凝血酶原时间、D-二聚体以及血小板计数浓度均无显著性差异(均P>0.05)。治疗后，观察组部分凝血酶原时间(34.52±2.03)s，D-二聚体(70.05±6.21)μg/L，血小板计数(24.57±3.97)×109/L；对照组治部分凝血酶原时间(43.68±3.34)s，D-二聚体(103.82±12.87)μg/L，血小板计数(18.79±2.86)×109/L；两组间各指标对比差异均具有统计学意义(均P<0.001)，见表3。

表2 两组患儿C反应蛋白和降钙素原浓度变化比较

表3 两组患儿部分凝血酶原时间、D-二聚体以及血小板计数浓度变化比较

3 讨论

3.1 新生儿发生脓毒症的原因

新生儿由于机体的免疫功能发育不全，容易受到各种感染因素导致病菌侵袭，出现脓毒血症，弥散性血管内凝血则不属于独立产生疾病，一般是由于多种基础性疾病发展到某一环节表现。大量的研究显示脓毒症和弥散性血管内凝血发病存在极高的关联性，一旦发病具有较高的病死率，对新生儿危害较大[3-4]。新生儿由于血液粘稠，呈现出高凝状态，纤溶活动性更强，因此新生儿更容易罹患此病，主要以食欲降低、腹胀、呼吸困难、精神状态差为临床体征。研究显示，脓毒症患者的机体会释放出大量的炎症细胞与炎症因子对抗感染发生，而在炎症产生的同时则会激活凝血系统，一方面炎症细胞和因子会直接损伤血管内皮细胞，影响到内皮细胞表明和血流接触生理性抗凝机制，另一方面则会刺激组织因子释放出导致外源性凝血机制异常激活，被激活的凝血系统会进一步加剧炎症反应，形成恶性循环，使得凝血功能与炎症反应不断加剧，抗凝血物质不断地被消耗最终衰竭，凝血与抗凝之间的平衡被打乱，最终导致了严重的机体凝血机制异常，引发器官功能障碍以及血流动力学障碍形成严重脓毒症并发DIC，出现多脏器功能不全和多脏器功能衰竭，造成患儿死亡[5-6]。

3.2 采取西医常规治疗联合低分子肝素治疗取得的临床疗效

对新生儿脓毒症合并DIC患儿采取综合治疗方案，针对脓毒症对症治疗同时采取抗凝治疗，既要去除疾病诱发因素，同时也要抑制血小板与凝血因子活性，预防毛细血管中微血栓的生成，重建建立新生儿体内凝血和抗凝血的正常平衡。本文研究结果显示，观察组新生儿DIC指标恢复正常时间(3.24±1.03)d，出血停止时间(1.32±0.41)d，肝素使用时间(3.01±0.87)d，ICU住院时间(10.93±1.45)d；上述时间短于对照组，说明联合低分子肝素可以缩短患者临床症状消失时间以及住院时间。观察组治疗后C反应蛋白(72.34±10.04)mg/L，降钙素原(3.44±0.71)ng/L；观察组治疗后部分凝血酶原时间(34.52±2.03)s，D-二聚体(70.05±6.21)μg/L，血小板计数(24.57±3.97)×109/L，上述指标改善均优于对照组，说明联合低分子肝素可以有效地减轻患儿体内炎症反应，改善患儿凝血功能，临床疗效可靠。

3.3 低分子肝素在临床中的作用

普通肝素的个体化差异较大，给药的剂量和给药的时间间隔常无法控制，因此在新生儿中应用容易出现各种并发症[7-8]。而低分子肝素由肝素衍生而来，具有以下作用特点：同抗凝血酶-III结合不会抑制凝血酶仅抑制凝血因子Xa，因此抗凝作用更强，吸收更好；可以显著抑制凝血酶引发的血小板形状改变，不会影响到血小板的集聚和血管通透性，因此出血的副作用很小，在新生儿中应用更为安全；属于抗凝血酶-Ⅲ依赖性凝血酶抑制剂，其可通过抗凝血酶-III作用达到治疗DIC的作用；可通过减少凝血因子I，延长凝血因子Ⅱ的时间，降低C-反应蛋白和降钙素原浓度，达到持续快速抗血栓作用。此外低分子肝素的半衰期为3～4h左右，比肝素明显延长，且不会同肝素结合蛋白结合，具有更加稳定的量效关系，可以按体重给药，容易控制剂量，无需进行实验室监测，应用更为便捷、安全[9-10]。

综上所述，低分子肝素应用在新生儿脓毒症合并弥散性血管内凝血患儿中可以有效改善患儿凝血功能，减轻体内炎症反应，缩短ICU住院时间，值得在临床大力推广使用。

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[4]陈朴,瞿纪静.低分子肝素治疗脓毒症疗效观察[J].浙江中西医结合杂志,2012,22(5):336-338.

[5]艾秋萍.低分子肝素治疗新生儿脓毒症并弥散性血管内凝血的疗效[J].实用儿科临床杂志,2012,27(11):879-880.

[6]Adly A A,Ismail E A,Andrawes N G,etal.Circulating soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as diagnostic and prognostic marker in neonatal sepsis[J].Cytokine,2014,65(2):184-191.

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[10]林春繁.低分子肝素治疗新生儿脓毒症并弥散性血管内凝血的临床研究[J].国际医药卫生导报,2014,20(1):55-57.

[专业责任编辑：刘 敬]

Efficacy of low molecular weight heparin on treatment of neonatal sepsis complicated with DIC

ZOU Ying-jie1, LI Zhi-fei1, WANG Yu2

(1.DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofMedicalCollegeofNingboUniversity,ZhejiangNingbo315000,China;
2.DepartmentofPediatrics,PenglaiCityPeople’sHospital,ShandongPenglai265600,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and value of low molecular weight heparin (LMWH) on treatment of neonatal sepsis complicated with disseminated intravascular coagulation (DIC). Methods Eighty-four cases of neonatal sepsis complicated with DIC treated in Affiliated Hospital of Medical College of Ningbo University were randomly divided into control group and observation group with 42 cases in each. The control group

conventional treatment, while the observation group was given LMWH therapy additionally. The clinical efficacy of two groups was observed. Results After treatment, there were significant differences in time for neonatal DIC index returning to normal, bleeding stop time, heparin using time and duration in ICU between two groups (tvalue was 10.1390, 12.6781, 9.9306 and 15.4051, respectively, allP<0.001). Compared with the control group, CRP and PCT were significantly different in the observation group (tvalue was 6.5706 and 5.0614, respectively, bothP<0.001). Partial prothrombin time, D-dimer concentration and platelet count were remarkably different between two groups (tvalue was 15.1883, 15.3153 and 7.6557, respectively, allP<0.001). Conclusion LMWH in the treatment of neonatal sepsis with DIC can improve coagulation function effectively, lessen inflammatory reaction and reduce ICU hospitalization length. It is worthy of clinical application.

low molecular weight heparin (LMWH); newborns; sepsis;disseminated intravascular coagulation (DIC)

2015-02-10

邹英杰(1979-)，女，主治医师，主要从事小儿内科和新生儿疾病的诊疗工作。

李志飞，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.033

R722.1

A

1673-5293(2015)02-0268-03