不同剂量PS治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床研究

王昌燕，裴怀腾，余晓娟

(西电集团医院新生儿科，陕西 西安710077)

不同剂量PS治疗新生儿呼吸窘迫综合征的临床研究

王昌燕，裴怀腾，余晓娟

(西电集团医院新生儿科，陕西 西安710077)

目的 比较不同剂量牛肺表面活性物质(PS)治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的疗效。方法 选择2009年1月至2014年9月西电集团医院新生儿科收治的44例NRDS患儿，随机分为3组，均予国产牛肺表面活性物质治疗，首剂大剂量组100mg/kg为15例，中剂量组70mg/kg为14例，小剂量组40mg/kg为15例。比较3组的动脉血氧分压(PaO2)、肺泡动脉氧分压差[P(A-a)O2]、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(OI)、用药后通气时间、总用氧时间、肺部X线改变及常见并发症的发生率等。结果 3组患儿治疗前一般情况无差异，应用PS治疗1h后，PaO2、P(A-a)O2较使用前明显好转，且组间比较差异有统计学意义(F值分别为5.752、7.184，均P<0.05)；用药6h后，各组血气分析指标均出现显著改变，大剂量组PaCO2和OI均低于中、小剂量组(F值分别为6.215、8.341，均P<0.05)；用药12h及24h后X线评分，大剂量组亦明显优于中、小剂量组(F值分别为8.233、6.865，均P<0.05)。应用PS次数、氧疗时间、通气时间、住院时间、治愈率3组比较差异均有统计学意义(χ2=7.325；F值分别为8.295、4.598、7.155；χ2=5.126，均P<0.05)。各组均无严重不良反应发生。结论 用PS治疗NRDS时，尽可能满足首剂≥70mg/kg是安全有效的。

肺表面活性剂；新生儿呼吸窘迫综合征；新生儿；剂量

肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)是治疗新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的重要手段之一，但使用PS剂量在临床应用中并非完全一致。目前关于PS剂量与疗效的相关研究及报道可查阅文献甚少，本研究旨在探讨不同PS剂量在NRDS治疗中疗效是否存在差异，为临床合理用药提供依据。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

选择2009年1月至2014年9月西电集团医院新生儿科收治的NRDS患儿44例。NRDS诊断标准参照有关文献[1-2]，入选标准：胎龄33～40周，入院时间为出生12h之内，排除中/重度窒息、重症湿肺、胎粪吸入综合征、宫内感染、急性肺损伤、先天性心脏病、先天性肺发育异常、畸形以及其它各种原因引起的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病。按随机数字法将研究对象随机分为大剂量组15例、中剂量组14例与小剂量组15例。本研究均征得患儿家属知情与同意，并经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 肺表面活性物质制剂与用法

PS制剂选用国产牛肺表面活性物质(每支70mg)。给药途径及方法：3组患儿均于诊断NRDS后1h内用药，按照药品说明充分复温溶解后经气管插管以混悬液形式气管内给药，根据说明书首剂应用剂量范围分为：大剂量组100mg/kg、中剂量组70mg/kg、小剂量组40mg/kg，给药后复苏气囊正压通气5min，使药物在肺内均匀分布，并给予适宜模式的呼吸机辅助通气。如呼吸窘迫症状无明显缓解或持续加重，则间隔6～12h后按PS首次剂量酌情使用第2剂、第3剂，最多应用3次，72h后不再给药。用药后6h内不吸痰，除非有明显呼吸道阻塞症状者。

1.2.2 观察指标

各组患儿均于治疗前及给药后1h、6h、12h，24h测定动脉血气指标，包括：酸碱度，碳酸氢根，动脉血氧分压[arterial oxygen pressure，PaO2(mmHg)]，动脉血二氧化碳分压[arterial carbon dioxide pressure，PaCO2(mmHg)]，肺泡动脉血氧分压差[alveolar-arterial oxygen pressure difference，P(A-a)O2(mmHg)]。记录呼吸机参数，计算氧合指数(oxygenation index，OI)，OI计算公式为：吸入氧分数(inspired oxygen fraction，FiO2)×平均气道压(mean airway pressure，MAP)(cmH2O)×100/PaO2(mmHg)；用药后12h、24h床边胸部X线(X-ray)片评分了解肺部情况，X-ray评分由经验丰富的放射科医师根据NRDS之X-ray胸片标准[1-2]进行分级后计算，NRDSⅠ级为1分、Ⅱ级为2分、Ⅲ级为3分、Ⅳ级为4分、无NRDS为0分。同时观察各组患儿用药后不良反应。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

研究期间共收治NRDS有60例，其中符合研究标准纳入44例，大剂量组和小剂量组各15例，中剂量组14例。3组患儿的胎龄、体重、病情等一般状况比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 各组患儿临床资料比较

2.2 治疗前后各指标变化情况

治疗前不同剂量组患儿的各血气指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 不同剂量组用药前各血气指标的比较

第1次应用PS治疗后1h，各组的PaO2较治疗前均有不同程度升高(均P<0.05)，[P(A-a)O2]较治疗前均明显降低(均P<0.05)，且两指标3组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；与治疗前相比，各组PaCO2均无明显变化(均P>0.05)，且3组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)。OI较用药前均有所降低(均P<0.05)，但3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3、表4。

因考虑到频繁X-ray检查增加X线暴露，且应用PS后延缓病情进展，故12h之内不予复查胸片，除非怀疑出现气胸等严重并发症。

表3 用药前与用药后1h各指标比较

表4 用药后1h各指标比较

与用药前比较，治疗后6h各组血气分析各项指标均得到显著改善，PaO2进一步上升，PaCO2、P(A-a)O2、OI进一步降低(均P<0.05)，且各指标3组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表5、表6。

表5 用药前与用药后6h各指标比较

表6 用药后6h各指标比较

与用药前比较，用药后12h各组PaO2、PaCO2、P(A-a)O2、OI仍改善显著(均P<0.05)，并且除PaCO2外各组之间存在显著性差异(均P<0.05)。与用药前比较，各剂量组X-ray评分明显降低(均P<0.05)，且用药后3组间差异显著(P<0.05)，见表7、表8。

表7 用药前与用药后12h各指标比较

(续上表)

项目 小剂量组 PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)P(A-a)O2(mmHg)OIX-ray治疗前51.4±4.952.8±2.5315.4±45.111.7±2.02.1±0.6用药12h69.4±3.541.3±3.7187.2±24.87.2±2.31.8±0.5t3.0212.4563.0892.7262.975P0.0250.0.300.0250.0290.028

表8 用药后12h各指标比较

用药后24h，3组血气分析各指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。因各组患儿病情均趋稳定，临床症状体征逐渐减轻，故未再与治疗前进行血气分析各项指标比较。3组间X-ray评分差异显著(P<0.05)，因大、中剂量组X-ray评分明显优于小剂量组，故仅对小剂量组X-ray评分进行治疗前后比较，结果显示治疗前后差异有统计学意义，见表9。

表9 用药后24h各指标比较

注：a与同组用药前比较(t=2.578，P=0.018<0.05)。

2.3 治疗效果比较

3组间比较发现，大剂量组通气时间、应用PS次数、氧疗时间、住院时间、治愈率均优于中、小剂量组(均P<0.05)；3组患儿肺炎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，各组患儿均无气漏发生，见表10。

表10 各组患儿治疗效果比较

2.4 药物不良反应

对各组患儿均未观察到过敏反应，仅有1例出现短暂性血氧和心率下降，无呼吸暂停，给予暂停操作并复苏气囊正压通气后缓解。用药3天后血液生化检查，未发现肝肾功能受损者。

3 讨论

3.1 临床肺表面活性物质用量分析

NRDS是由于出生时或出生后短期内肺泡功能不成熟导致PS缺乏及肺结构发育不成熟所致的疾病，主要见于早产儿。近年来随着社会因素剖宫产率的上升，晚期早产儿及足月儿NRDS发病率亦逐年增加。PS替代治疗作为对NRDS重要的治疗手段，可有效降低肺泡表面张力，增加肺顺应性，改善肺部通气换气功能，其已经广泛应用于临床，对于临床有适应症者越早期应用效果越显著。有研究发现大部分患儿早期症状不明显，但进展较快，且病情较重，常由于考虑患者经济因素、病情评估不准确、诊断延迟等多种因素，存在PS用量不足的情况[3-6]，因此，选择合适的剂量成为国内外相关研究的热点，且可查阅国内文献较少。

3.2 早期大剂量肺表面活性物质改善肺通气换气的效果分析

本资料采用国产牛PS，其说明书应用剂量范围为40～100mg/kg，临床由于患者经济等多方面因素影响，常用剂量为40～70mg/kg。有研究表明首剂40mg/kg的PS用量已无法满足大多数NRDS的需要，且总费用及肺炎发生率均较高，主要原因可能与应用呼吸机时间较长、多次插管给药有关[7-9]。本研究结果显示：3组患儿在用药治疗后血气分析指标及X-ray评分均得到显著改善，且大剂量组患儿明显优于中、小剂量组，提示PS在肺通气和换气两方面均有较好作用，且早期大剂量能够更好改善换气与氧合。用药后治疗6～12h各组间血气指标差异明显，用药治疗12h后差异无统计学意义，可能与应用呼吸机及中、小剂量组重复用药有关，但用药治疗24h肺部X-ray评分大剂量组仍显著低于中、小剂量组，说明早期大剂量PS可以有效促使患儿肺膨胀并改善肺顺应性。研究中对大剂量组患儿多数采用经鼻持续气道正压(nose continuous positive airway pressure，NCPAP)模式辅助呼吸，中、小剂量组多采用同步间歇指令通气(shychronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，可能与大剂量组患儿肺功能很快得到改善，仅需要较低的呼吸参数有关，这一点从用药后OI的显著变化及X-ray评分亦得到体现。大剂量组无论是重复用药次数还是辅助通气时间都明显低于中、小剂量组，提示在治疗NRDS过程中，尽量满足大于70mg/kg剂量，以减少因剂量不足引起的重复气管插管给药及缩短辅助通气时间，减少肺部感染及肺损伤的发生率。3组肺炎发生率比较差异无统计学意义，可能与早期给予积极的预防感染治疗有关。用药后对各组患儿严密监测临床症状、体征及经皮氧饱和度、血气分析，及时调整呼吸机参数，无发生漏气病例。研究中仅有1例出现短暂性血氧和心率下降，无呼吸暂停，但都能很快缓解，可能与给药速度及方式有关。说明早期大剂量PS治疗NRDS是安全有效的[10]。虽然大剂量组在早期费用较高，但由于应用呼吸机时间较短，较少重复给药，且住院时间相对缩短，故并不增加总费用，却能在不增加药物不良反应的前提下明显提高治愈率，说明早期足量PS联合适宜的呼吸机模式治疗NRDS收益更明显。因此临床上应提高对PS及NRDS的认识，可以尝试加大PS剂量做进一步的临床研究，力求摸索出临床最适宜、最经济的PS用量。

3.3 不足之处

本研究中患儿胎龄及出生体重个体差异较大，未能进行分层分析可能会忽略一些可能的影响因素，且由于样本量有限，研究结果尚需更多大样本多中心随机对照试验(rando￣mized controlled trials，RCT)进一步探讨。

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[专业责任编辑：史晓薇]

Different doses of pulmonary surfactant in treatment of neonatal respiratory distress syndrome

WANG Chang-yan, PEI Huai-teng, YU Xiao-juan

(Xi’anXDGroupHospital,ShaanxiXi’an710077,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of different doses of bovine pulmonary surfactant (PS) in treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods A total of 44 infants with NRDS admitted in Xi’an XD Group Hospital during the period of January 2009 to September 2014 were randomly divided into three different groups and treated with domestic bovine pulmonary surfactant (Calsurf). High dose group (15 cases) was given 100mg/kg for the first dose, middle dose group (14 cases) was given 70mg/kg, and low dose group (15 cases) was given 40mg/kg. Comparison was made among three groups in arterial oxygen pressure (PaO2), alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)O2], arterial carbon dioxide pressure (PaCO2), oxygenation index (OI), ventilation time after mechanical, oxygen therapy time, lung X-ray as well as common complications. Results There was no difference in demographic characteristics among three groups before treatment. One hour after medication, PaO2and P(A-a)O2were improved obviously, and the comparison among groups had a statistical significance(Fvalue was 5.752 and 7.184, respectively, bothP<0.05). Significant changes were observed in arterial blood gas analysis after 6h, and PaCO2and OI in high dose group were lower than those in middle dose group and small dose group (Fvalue was 6.215 and 8.341, respectively, bothP<0.05). Lung X-ray score in high dose group was superior to that in other two groups 12h and 24h after treatment (Fvalue was 8.233 and 6.865, respectively, bothP<0.05). The differences among three groups in PS frequency, duration of oxygen treatment, mechanical ventilation time, hospital stay and the cure rate were statistically significant (χ2=7.325;Fvalue was 8.295, 4.598 and 7.155, respectively,χ2=5.126, allP<0.05). No serious adverse reaction was found. Conclusion The first dose of PS equal to or greater than 70mg/kg in treating NRDS is most safe and effective.

pulmonary surfactant (PS)；neonatal respiratory distress syndrome (NRDS)；newborn；dose

2014-12-02

王昌燕(1976-)，女，主治医师，硕士，主要从事新生儿呼吸系统疾病及营养管理的研究。

裴怀腾，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.032

R722

A

1673-5293(2015)02-0264-05