单纯性低甲状腺素血症与妊娠结局关系的研究

陈良苗，卢学勉，陈青收，司广新，张 倩

(温州医科大学附属第三医院内分泌科，浙江 温州325200)

单纯性低甲状腺素血症与妊娠结局关系的研究

陈良苗，卢学勉，陈青收，司广新，张 倩

(温州医科大学附属第三医院内分泌科，浙江 温州325200)

目的 探讨单纯性低甲状腺素血症对妊娠结局的影响。方法 随访妊娠早中期妇女3 131例，其中单纯性低甲状腺素血症孕妇77例(观察组)，甲状腺功能正常且甲状腺自身抗体阴性的孕妇3 054例(对照组)，比较两组不良妊娠结局发生率的差异。结果 观察组妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、前置胎盘、胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、胎儿宫内窘迫、死胎、出生时外观畸形、胎膜早破、早产、低体重儿发生率均无统计学差异(χ2值分别为1.026、0.060、8.483、8.483、0.789、1.619、0.177、1.490、1.438、0.077、0，均P>0.05)。 结论 单纯性低甲状腺素血症不增加不良妊娠结局的发生率。

单纯性低甲状腺素血症；妊娠结局；妊娠早期；妊娠中期

甲状腺激素是胎儿生长发育所必须的激素。在妊娠早期，胎儿尚无合成甲状腺素的功能，体内的甲状腺激素完全来自于母亲，至妊娠中期，胎儿甲状腺开始合成甲状腺激素，母体的甲状腺激素仍为其主要来源。因此，孕早中期母亲甲状腺功能减退将影响胎儿的发育。妊娠期甲状腺功能减退症包括临床甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症和低甲状腺素血症。低甲状腺素血症是指孕妇血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平正常，而游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)水平低于参考值范围的第5或者第10个百分位点[1]，单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。临床甲状腺功能减退导致不良妊娠结局及胎儿发育异常已经明确，亚临床甲减可增加不良妊娠结局并影响后代的发育也已有较多的研究证实[2]，但低甲状腺素血症是否与不良妊娠结局及胎儿发育异常相关，目前国外仅有少量研究且结论不一致[3-4]，在中国人群中进行大样本的研究更少。为此，本研究在中国人中进行大样本量前瞻性研究妊娠期单纯性低甲状腺素血症与妊娠结局的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年8月至2014年6月在温州医科大学附属第三医院产前检查的孕早中期单胎妊娠妇女3 911例，去除甲状腺自身抗体阳性或者甲亢、甲减、高甲状腺素血症等孕妇563例，因移居到外地而失访123例，拒绝随访61例，流产33例，故入组随访的正常甲状腺功能孕妇及低甲状腺素血症孕妇共3 131例，其中孕早期919例，孕中期2 212例，均为本地居民或至少在本地区居住5年以上，并除外：①既往或正在服用甲状腺激素和抗甲状腺药物；②患有其他自身免疫性疾病史；③患有先天性心脏病或心功能不全；④血清转氨酶或血肌酐升高者。课题设计经温州医学院附属第三医院伦理委员会批准，且所有入组志愿者必须事先认真阅读并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

所有孕妇详细询问年龄、既往疾病史、妊娠分娩史等常规产前检查项目，于清晨空腹采静脉血，经分离血清后置-80℃保存备测，统一由专人测定TSH、FT4及甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)，采用同一台德国Beckman公司提供的自动化化学发光免疫测定仪(DX2 800型)及其诊断试剂进行检测，各血清指标的批内CV、批间CV均<10%。所有孕妇均为孕早中期产前检查时随机入组并检测一次甲状腺功能及TPOAb、TGAb。如检测结果与临床不符，则于一周后复查以证实。入组后孕妇每4周至产前门诊随访一次，记录血压、葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)、产科超声等资料，分娩后记录孕周及新生儿体重等资料。

1.2.2 单纯性低甲状腺素血症的诊断标准

根据我们先前建立的本地区妊娠期甲状腺功能参考值范围[5]，本研究妊娠期正常甲状腺功能的诊断标准为TSH在2.5%～97.5%之间，且FT4在5%～95%，即孕早期TSH为0.09～3.47mIU/L、FT4为6.46～10.99ng/L，孕中期TSH为0.20～3.81mIU/L、FT4为4.66～8.69ng/L。单纯性低甲状腺素血症的诊断标准为TSH在2.5%～97.5%之间，且FT4低于上述参考值范围5%水平(即孕早期FT4<6.46ng/L，孕中期FT4<4.66ng/L)，同时TPOAb<50IU/mL，且TGAb<115IU/mL。

1.2.3 不良妊娠结局

不良妊娠结局包括①早产：分娩孕周在28足周至不满37足周之间[6]；②前置胎盘：胎盘附着于子宫下段，其位置低于胎儿先露部；③胎盘早剥：正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离[7]；④胎儿宫内发育迟缓：胎儿出生体重低于同胎龄平均体重的第10个百分位[8]；⑤死胎：妊娠20周后的胎儿在宫内死亡[9]；⑥胎儿窘迫：胎儿心率<120次/分或>160次/分，胎儿有异动迹象或由于缺氧产生的并发症[10]；⑦胎膜早破：胎膜在临产前破裂[11]；⑧低出生体重儿：新生儿出生体重<2 500g[12]；⑨妊娠期高血压：无高血压病史，妊娠20周后收缩压≥140mmHg或(及)舒张压≥90mmHg，包括子痫和先兆子痫[13]；⑩妊娠期糖尿病：妊娠后出现的血糖升高，空腹血糖≥ 95mg/dL或100g葡萄糖耐量试验服糖后1小时静脉血浆葡萄糖浓度≥ 180mg/dL，或服糖后2小时静脉血浆葡萄糖浓度≥155mg/dL[14]；出生时外观畸形：包括眼睛、耳朵、面部、神经系统、循环系统、泌尿生殖系统、骨骼系统及其他任何器官的畸形。

1.3 统计学方法

使用SPSS 19.0统计软件进行数据处理及统计分析。计量资料采用t检验；率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠资料的比较

共筛查3 911例孕早中期妇女，符合入组条件并随访3 131例，其中对照组为甲状腺功能正常且TPOAb、TGAb均阴性者3 054例，观察组为单纯性低甲状腺素血症孕妇77例。本研究中孕早中期单纯性低甲状腺素血症的发生率为2.46%(77/3 131)。两组孕妇年龄、孕周、经产妇比例及剖宫产比例差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 观察组和对照组妊娠资料的比较

2.2 两组不良妊娠结局发生率的比较

两组妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、前置胎盘、胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、胎儿宫内窘迫、死胎、出生时畸形(其中对照组：足外翻2例、足内翻1例、耳廓畸形1例、唇裂3例、阴茎阴囊融合1例、动脉导管未闭4例；观察组：唇裂1例)、胎膜早破、早产、低体重发生率均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 观察组和对照组不良妊娠结局发生率的比较[n(%)]

3 讨论

3.1 妊娠期甲状腺激素的变化

妊娠期孕妇生理状态的改变影响了孕妇甲状腺激素水平，且甲状腺激素水平因种族、地区等不同而异，所以应建立本单位或者本地区妊娠期特异的甲状腺功能参考值范围[1]。本研究采用先前建立的本地区的早中晚各孕期特异的甲状腺功能参考值来诊断妊娠期甲状腺功能[5]。

3.2 孕期低甲状腺素血症与妊娠结局的关系

低甲状腺素血症被认为是一种轻微的甲状腺功能低下状态，其病因并未明确，有研究认为是孕早期碘缺乏所致[6]，但这一机制尚有待进一步研究证实，对于其是否对妊娠结局及胎儿围产期产生不利影响一直存在争论。2011年《美国妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》指出：对于妊娠期低甲状腺素血症与胎儿发育是否相关这一问题缺乏证据、存在争议，且尚无随机干预的研究证实对低甲状腺素血症治疗能够获益，因此暂不推荐对妊娠期低甲状腺素血症进行干预[1]。

本研究发现单纯性低甲状腺素血症的发生率为2.46%，较贺译平等[15]报道的4.52%患病率稍低。本研究发现在单纯性低甲状腺素血症孕妇中不良妊娠结局的发生率较正常甲状腺功能孕妇并无增加。Hamm等[3]通过小胎龄、出生体重值、早产、新生儿Apgar评分等指标，观察孕早期低甲状腺素血症与妊娠结局的关系，发现低甲状腺素血症对妊娠结局无任何不良影响。

另有研究认为低甲状腺素血症对妊娠结局产生不利影响。一项对10 990名女性的研究发现在孕早期低甲状腺素血症孕妇中早产、巨大儿增多，而在孕中期则妊娠糖尿病发病率增加，但是这个研究结果的分析只采用了占总研究人群29%的亚组数据，而且未剔除TPOAb及TGAb对不良妊娠结局的影响[16]。Su等[4]在中国人群中研究发现低甲状腺素血症与胎儿宫内窘迫、早产、胎儿运动系统发育畸形有关，另外低甲状腺素还可导致自然流产增多，推测低甲状腺素可能影响胚胎早期发育。但这个研究入组人数较少，低甲状腺素血症人数仅为43例，并且未检测甲状腺抗体，而甲状腺自身抗体阳性可能对妊娠结局产生不良影响[8]。

本研究在中国人中进行了较大样本量的前瞻性研究，并排除了甲状腺自身抗体对于结果的干扰，这与以往的研究有所不同。但本研究有一些局限性，此次为单中心的研究，研究人群的代表性有欠缺，且研究未对流产、低Apgar评分、围生期死亡率等指标进行观察，可能会遗漏一些不良妊娠结局的事件。

综上所述，本研究发现孕早中期单纯性低甲状腺素血症并未对妊娠结局产生不良的影响，另外,在进一步随访中，研究低甲状腺素血症是否会对后代智能神经发育产生不利影响。

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[专业责任编辑：韩 蓁]

Relationship between isolated hypothyroxinemia and pregnant outcomes

CHEN Liang-miao, LU Xue-mian, CHEN Qing-shou, SI Guang-xin, ZHANG Qian

(DepartmentofEndocrinology,ThirdAffiliatedHospital,WenzhouMedicalUniversity,ZhejiangWenzhou325200,China)

Objective To evaluate the influence of isolated hypothyroxinemia on pregnant outcomes. Methods Totally 3 131 women at early or middle pregnancy were followed up. The occurrence of adverse pregnant outcomes was compared between observation group (77 cases with isolated hypothyroxinemia) and control group (3 054 euthyroid cases with negative antibody).Results There was no significant difference between two groups in the incidence rate of gestational diabetes mellitus, gestational hypertension, placenta previa, placental abruption, intrauterine growth restriction, fetal distress, stillbirth, malformation, premature rupture of membranes, premature delivery and low birth (χ2value was 1.026, 0.060, 8.483, 8.483, 0.789, 1.619, 0.177, 1.490, 1.438 and 0.077, respectively, allP>0.05). Conclusion Isolated hypothyroxinemia will not increase the incidence rate of adverse pregnant outcomes.

isolated hypothyroxinemia; pregnant outcomes; early pregnancy; middle pregnancy

2014-07-29

浙江省医药卫生科学研究基金计划(A类)资助项目(2009A198)；温州市科技局科技计划资助项目(Y20130284)；瑞安市科技局科技计划资助项目(YY2014027)。

陈良苗(1977-)，男，副主任医师，硕士，主要从事甲状腺疾病研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.021

R714

A

1673-5293(2014)02-0231-03