丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁用于脊柱退变相关疼痛的临床观察

邓 伟， 邓 晖， 王 磊， 邢 伟

1河南省安阳市人民医院疼痛科，安阳 455000

2重庆医科大学2012级临床医疗系，重庆 400331

丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁用于脊柱退变相关疼痛的临床观察

邓 伟1， 邓 晖2， 王 磊1， 邢 伟1

1河南省安阳市人民医院疼痛科，安阳 455000

2重庆医科大学2012级临床医疗系，重庆 400331

目的 观察丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊对老年脊柱退行性病变相关疼痛，尤其神经病理性痛的疗效。方法 将河南省安阳市人民医院在2013年12月～2014年12月期间明确诊断为脊柱退变引起的疼痛患者54例随机分成两组:A组（n＝27）采用丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊进行药物治疗，B组（n＝27）采用经典非甾体消炎镇痛药（NSAIDs）进行治疗；同时对两组患者进行健康宣教和康复训练。用简化麦吉尔疼痛问卷（SF－MPQ）评价两组患者14 d内疼痛评估指数（PRI）；记录静息和运动时的疼痛强度评分（VAS），监测用药前、用药后7 d患者的血浆炎症因子（血浆P物质、C反应蛋白、IL－6）浓度，并观察用药后出现的恶心、呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应。结果 用药24 h后两组PRI、VAS出现差异（均P＜0.05），血浆炎性因子在用药7 d后出现差异（均P＜0.05），两组患者均无呼吸抑制。A组曾出现5例头晕、嗜睡，与加巴喷丁有关；B组出现13例恶心、呕吐，21例盘源性神经病理性痛症状无法缓解。结论 丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊在镇痛效果、不良反应和依从性方面占优势，对脊柱退变相关神经病理性痛症状控制针对性强。

丁丙诺啡； 透皮贴剂； 加巴喷丁； 脊柱退变； 神经病理性痛

骨关节和脊柱退变是人体必然的病理生理历程，随着社会人口老龄化、医疗保健资源发展的不均衡、不健康的生活习惯和健康教育的匮乏等因素导致这些病变日益突出，骨关节和脊柱退变疾病已经成为患者和社会的一项沉重的负担［1］。其所引起的疼痛，发病时间长，发病部位多，脊柱发生多节段的疼痛，这些严重影响着患者和家属的生活，使患者活动能力下降、疲劳、失眠、不愿与人交往、情绪低落甚至产生心理疾患，严重者可导致残疾［2］。

传统药物如非甾体消炎镇痛药（NSAIDs）已很难兼顾老龄患者诸多合并症和长时程用药的要求；经典手术治疗也因高龄、诸器官功能衰退，病变部位过多，而无处下刀。我们迫切希望有一种老年人使用简便、不影响消化及肝肾功能的、能缓解或减轻疼痛、提高患者生活质量包括精神状况的方法［3］。本研究观察了丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊对老年脊柱退行性病变相关疼痛，尤其是神经病理性痛的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年12月至2014年12月，我们收集了在河南省安阳市人民医院明确诊断为脊柱退变引起的疼痛54例患者，进行为期14 d的临床观察，患者年龄65～92岁，男17例，女37例，体重48～87 kg，其中腰腿痛22例，颈源性肩手综合征24例，8例同时有腰椎和颈椎问题。排除有药物滥用史、消化系统疾病、肝肾功能异常、对加巴喷丁及NSAIDs过敏者。患者根据纳入顺序被随机分为两组:A组（n＝27）采用丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊进行药物治疗，B组（n＝27）采用经典NSAIDs进行治疗。

1.2 治疗方法

A组采用丁丙诺啡透皮贴（5 mg／贴）联合加巴喷丁胶囊（0.3 g／粒）进行药物治疗。丁丙诺啡透皮贴1贴，标记时间（年、月、日、时）后，贴在患者锁骨下、三角肌等处，连续14 d；同时服用加巴喷丁胶囊0.3 g／8 h。B组（n＝27）采用经典NSAIDs进行治疗，口服塞来昔布胶囊（0.2 g／粒）0.2 g／12 h。两组同时进行健康宣教和康复训练。

1.3 观察指标

分别于用药前、用药后24 h、48 h、72 h、7 d、14 d，采用简化麦吉尔疼痛问卷（SF－MPQ）进行感觉、情感和相关因素评分［4］；对静息和运动时的疼痛评估指数（PRI）、疼痛强度评分（VAS）进行测定；记录用药后恶心、呕吐、头晕、呼吸抑制等不良反应；监测用药前、后7 d血浆炎症因子浓度。

1.4 简化麦吉尔疼痛问卷调查

由11个感觉类、4个情感类对疼痛加以描述，配合VAS组成，VAS采用10分法，其余所有描述词均用0～3分别对应“无”、“轻”、“中”、“重”不同程度。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用¯x±s表示，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间均数比较采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

两组患者例数均为27例，A组平均年龄（63.98 ±7.21）岁，平均体重（69.74±4.32）kg，男／女为8／19，包括颈椎病12例、腰椎病11例，同时有颈腰椎病变者4例。B组平均年龄（64.23±5.64）岁，平均体重（71.05±6.21）kg，男／女（9／18），病种分布和A组一样。治疗前均肝肾功能正常。

2.2 SF－MPQ调查

2.2.1 疼痛评估指数（PRI） 在各时间点用10个感觉类、5个情感类和1个评估类对疼痛加以描述，两组用药前、用药后24 h内比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；从用药后48 h开始差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2.2 两组静息和活动疼痛强度VAS评分比较用药前、用药后24 h内两组比较差异无统计学意义（均P＞0.05）；用药后48 h开始两组差异有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.3 血浆炎性因子浓度比较

用药前，两组血浆P物质、C反应蛋白、IL－6比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。用药后7 d，A组患者的血浆炎性因子浓度低于B组，差异有统计学意义（均P＜0.05）.见表3。

表1 两组疼痛评估指数（PRI）评分比较（¯x±s）Table 1 Comparison of pain assessment index（PRI）score between the two groups（¯x±s）

表2 两组静息和活动疼痛强度VAS评分比较（¯x±s）Table 2 Comparison of rest and activity intensity of pain VAS scores between the two groups（¯x±s）

表3 血浆炎性因子浓度比较（¯x±s，n＝27）Table 3 Comparison of plasma concentration of inflammatory cytokines（¯x±s，n＝27）

3 讨论

脊柱退变［5］是指椎体、椎间盘及周围韧带结构、理化性质和生物力学的改变，从而引起小关节和椎体周围骨赘增生，韧带钙化、脊柱不稳和滑移、椎间盘突出和椎管狭窄等，由此引起的慢性持续性疼痛会严重影响老年人的生活质量。此外还会引起神经病理性疼痛和四肢感觉、运动障碍等临床症状。这些可导致患者行为、心理和认知功能障碍，最终引起一系列的并发症如跌倒、骨折、抑郁症、深静脉血栓形成和肺栓塞等，甚至危及生命［6］。

从行为医学上讲，直立行走的人脊柱退变发生率高［1］。随着生活习惯的改变，尤其是国人寿命延长，从解放初的35岁到现在人均71.8岁，本研究观察患者年龄在65～92岁之间，据文献报道［7］，65岁以上老人约有75%～85%的患有颈椎曲度变直、椎间隙高度降低和小关节增生等影像学改变。

关于脊柱退变相关问题，我们从过去大刀阔斧地手术治疗，以及经典的NSAIDs保守治疗渐渐回归理性，认识到手术治疗不能根本解决脊椎整体退变的问题；经典的NSAIDs治疗对高龄患者不实用，尤其是合并糖尿病、心脏、肾脏和消化道问题、合并使用激素、抗凝剂等药物时［8］。本研究中，B组患者在14 d的NSAIDs治疗中，出现13例恶心、呕吐等消化道症状，就说明了这个问题。

阿片类药物在疼痛治疗中扮演着重要角色，尤其是在NSAIDs无效或需慎用时［9］。

丁丙诺啡（buprenorphine）是半合成阿片生物碱蒂巴因（thebaine）的衍生物。其独特的钟形量效曲线既不同于吗啡、羟考酮线性曲线，也不呈“S”型，其和阿片受体家族的第4个成员阿片孤儿受体（ORL－1）的结合形成了其量效曲线的下降支［9］，非常有趣的是，这种药代动力学行为似乎仅对丁丙诺啡的负作用有影响，如呼吸抑制、免疫抑制和成瘾等，使其形成平顶效应［10］，而对其镇痛效果影响不大。丁丙诺啡独特的理化特征决定了其与μ受体结合缓慢而持久，使得等效量丁丙诺啡的镇痛效果是吗啡的75～100倍［11］，本研究中，A组患者24 h后开始起效，维持7 d；静息和活动疼痛强度VAS评分，由原来的（4.36±0.69）／（5.34±1.72）在72 h降到（0.02±0.74）／（1.32±1.65），远优于B组（2.49±1.02）／（3.52±1.08）。由于其口服生物利用度低，脂溶性高，经皮吸收好，易做成透皮贴；又因其大部分原型经肝胆排泄，对老年人肾功能减退者影响小［12］。本文A组患者没有出现呼吸抑制、消化道、心脏不良反应。

加巴喷丁化学结构1－氨甲基－环己烷乙酸，是一种较新的抗癫痫药，2013 NICE CG173成人神经性疼痛药物管理指南，2014年12月加拿大疼痛学会（CPS）慢性神经病理性疼痛的药物治疗共识（修订版）［12］等都将其列为一线用药。至今其作用机制不甚明确，其不仅有中枢性镇痛作用，同时也可以抑制损伤后外周神经的异常放电，同时有改善睡眠，平抚焦虑情绪的作用［13］。最常见的不良反应是嗜睡（15.2%）、眩晕（10.9%）、无力（6.0%）等。本研究中，A组有5例（18.5%）主诉使用加巴喷丁后嗜睡、眩晕，我们嘱患者首日量减半，晚上服，逐渐加量，直至患者神经性疼痛症状消失，PRI降到（0.076± 0.008）。加巴喷丁与丁丙诺啡透皮贴佐伍既可以加强中枢镇痛作用，又可以抑制外周神经损伤后的异常放电，还可以调节心境、改善睡眠。

麦吉尔疼痛问卷（McGill pain questionnaire，MPQ），主要从疼痛的时间过程、空间分布及疼痛性质，疼痛的情感色彩等五个方面描述疼痛，适合对各种疼痛进行测量和评估。由于其内容庞杂、费时繁琐。1939年Melzack和Torgerson提出简化麦吉尔疼痛问卷（short－form of Mc Gill pain questionnaire，SF－MPQ）［14］，由10个感觉类、5个情感类和1个评估类对疼痛加以描述——疼痛评估指数（PRI），配合VAS评分，同样敏感和可靠，表1和表2良好地表达了本文两组患者治疗前后感觉、情感和生活状态。

脊柱退变虽然与先天发育、工作性质、劳动强度以及外伤等因素有关，但主要还是衰老。由脊柱退变所引发的不适，尤其是神经病理性疼痛严重地影响着老年患者的生活，如何根据老年患者的病因、病理和生理特点，合理配伍、科学用药是摆在我们面前的严峻课题。本研究严格遵循循证医学的原则，从人文医学的角度出发，参照国际经典研究，如Karlsson等［15］丁丙诺啡与曲马多对比；Chandra等［16］设计的丁丙诺啡和氨酚羟考酮比较，以及加巴喷丁用于神经病理性疼痛的研究，发现丁丙诺啡透皮贴联合加巴喷丁胶囊不存在配伍禁忌，用药7 d后患者血浆炎性因子浓度出现显著性降低；对疼痛的抑制是多机制、多靶点的，尤其是神经病理性疼痛，完全可以控制；只要加巴喷丁胶囊服用得当，可以改善老年患者的睡眠，避免过量引起的嗜睡、眩晕和无力等；同时两者联合应用对患者的消化、肝肾功能及心血管系统没有影响，大大地提高了患者的依从性。

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（2015－02－27 收稿）

Therapeutic Effect of Transdermal Patch of Buprenorphine Combined with Gabapentin on Pain from Spinal Degenerative Disease

Deng Wei1，Deng Hui2，Wang Lei1et al
1Pain Department，People’s Hospital of Anyang City，Anyang 455000，China
2 Clinical Medical Department，Chongqing Medical University，Chongqing 400331，China

Objective To evaluate the therapeutic effect of transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin on pain，especially，neuropathic pain related to spinal degenerative disease.Methods Totally，54 patients who were diagnosed as spinal degenerative disease in our hospital from December 2013 to December 2014 for treating pain were enrolled in our study and randomly divided into two groups:group A（n＝27），patients were treated with transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin；group B（n＝27），patients were treated with conventional NSAIDs.At the same time，patients in the two groups

training of health education and rehabilitation.Then pain rating index（PRI）within 14 days was evaluated by short－form of McGill pain questionnaire（SF－MPQ）and pain intensity scores（VAS）at rest and during exercise were recorded.Concentrations of plasma inflammatory cytokines（including plasma substance P，C－reactive protein，IL－6）were monitored before and 7 days after the treatment.Adverse drug reactions such as nausea，vomiting，dizziness，respiratory inhibition were observed.Results PRI and VAS were significantly different between the two groups 24 h after the treatment（P＜0.05）.Plasma inflammatory cytokines were significantly different between the two groups after 7 days of treatment（P＜0.05）.There was no respiratory inhibition in the two groups.But dizziness and sleepiness were found in 5 cases of group A，which was thought to be related to gabapentin.In group B，nausea and vomiting were found in 13 cases and discogenic neuropathic pain did not be successfully relieved in 21 cases.Conclusion Transdermal patch of buprenorphine combined with gabapentin have better analgesic effects，less adverse reactions，and better compliance.It is good in pertinence in treating neuropathic pain from spinal degenerative disease.

buprenorphine； transdermal patch； gabapentin； spinal degenerative disease； neuropathic pain

R681.5

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.04.024

邓 伟，男，1963年生，副主任医师，E－mail:dengwei815＠aliyun.com