普瑞巴林联合盐酸羟考酮治疗癌性神经病理痛33例

章必成，章志怀，王俊，王志刚，吴婷婷，饶智国，高建飞

(1.广州军区武汉总医院肿瘤科，武汉 430070；2.湖北省黄冈市中心医院高压氧科，黄州 438000；3.济南军区总医院肿瘤科，济南 250031)

·老年病与心脑血管病用药专栏·

普瑞巴林联合盐酸羟考酮治疗癌性神经病理痛33例

章必成1，章志怀2，王俊3，王志刚1，吴婷婷1，饶智国1，高建飞1

(1.广州军区武汉总医院肿瘤科，武汉 430070；2.湖北省黄冈市中心医院高压氧科，黄州 438000；3.济南军区总医院肿瘤科，济南 250031)

目的 评价普瑞巴林联合盐酸羟考酮治疗癌性神经病理痛(MNP)的疗效。方法 将66例MNP患者随机分为两组各33例，对照组接受盐酸羟考酮治疗，治疗组接受盐酸羟考酮+普瑞巴林治疗。采用数字评估法(NRS)评分比较两组患者的止痛效果，采用MOS-SS睡眠量表(中文版)评价和比较两组患者的睡眠改善情况，采用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)分别评定和比较两组患者的抑郁、焦虑状态，按世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准评价两组的毒副反应。结果 治疗组的疼痛缓解率为87.1%，明显优于对照组(58.6%)(P<0.05)；治疗组患者在改善睡眠干扰、提升睡眠充足度及睡眠量等方面明显优于对照组(P<0.05)；两组患者治疗后抑郁、焦虑状态均明显好转(P<0.01)，且治疗组改善程度明显优于对照组(P<0.05)；两组均无明显毒副反应。结论 普瑞巴林联合盐酸羟考酮可以作为临床治疗MNP的优选方案。

普瑞巴林；羟考酮，盐酸；神经病理痛，癌性

神经病理痛(neuropathic pain，NP)是指中枢或周围神经系统损伤或功能障碍导致的一种慢性疼痛。据文献报道，32%～39.7%的癌痛伴随着NP[1]。癌性神经病理痛(malignant neuropathic pain，MNP)不完全等同于良性疾病所致的NP，在诊断和治疗上都较为困难，其一线治疗包括阿片类药物联合抗惊厥药或抗抑郁药。新型抗惊厥药普瑞巴林可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的Ⅰ型α2-δ亚基结合，减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放，进而控制疼痛[2]。目前，国内外已有少量关于联用普瑞巴林和阿片类药物治疗MNP的报道，但结果并不完全一致。笔者于2012年1月—2013年12月采用普瑞巴林联合盐酸羟考酮控释片治疗MNP，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选标准：①盐酸羟考酮控释片用量为每次50 mg、每12小时1次；②神经病理性疼痛调查问卷(douleur neuropathique 4 questionnaire，DN4)评分≥4分且至少有下列症状中的一项表现：病变部位烧灼痛、枪击样痛、刺痛、电击样痛、刀割样痛、麻木或痛觉异常[3]；③卡氏活动能力(Kamofsky performance status，KPS)评分≥40分，生活质量评分(quality of life，QOL)>30分，预期生存期≥30 d；④签署知情同意书。排除标准：①不能口服药物；②严重肝肾功能不全及心功能不全者；③入组前2周内仍在接受放射治疗(放疗)或化学治疗(化疗)等抗肿瘤治疗者。共入选患者66例，其中男34例，女32例，年龄33～74岁，平均52.8岁。入选患者中，肺癌18例，乳腺癌15例，胰腺癌13例，鼻咽癌6例，结、直肠癌5例，食管癌、肾癌及原发灶不明者各3例。全部病例均经病理检查确诊，经多次化疗或放疗后仍有中重度疼痛，数字评估法(numeric rating scale，NRS)评分≥4分。采用随机数字法，将入选患者分为治疗组和对照组各33例。对照组中途退出4例，治疗组中途退出2例，故对照组和治疗组分别有29例、31例完成研究。两组患者例数、性别、年龄、病种及疼痛程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 对照组在口服盐酸羟考酮控释片(商品名：奥施康定，北京萌蒂制药有限公司，批准文号：国药准字J20040096，规格：每片10 mg)每次50 mg、每12小时1次基础上，按前日总量33%～50%增量，直至患者NRS评分降为3分以下不再增量；治疗组盐酸羟考酮控释片用量保持在每次50 mg、每12小时1次不变，加用普瑞巴林胶囊(商品名：乐瑞卡，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字J20100102，规格：每粒75 mg)每次75 mg、每12小时1次，第4天开始增量至每次150 mg、每12小时1次，最大剂量为每次300 mg、每12小时1次。7 d后观察患者疼痛缓解程度，以及睡眠障碍、抑郁及焦虑改善情况和毒副反应。两组患者在治疗期间若仍有爆发痛，给予盐酸吗啡片治疗。

1.3 疗效判定标准

1.3.1 镇痛效果 治疗后疼痛减轻程度(%)=(用药前NRS评分-用药后NRS评分)/用药前NRS评分×100%。疼痛减轻≤24%为未缓解；疼痛减轻>24%～50%为轻度缓解，疼痛减轻>50%～75%为中度缓解；疼痛减轻>75%～99%为明显缓解；疼痛消失为完全缓解。疼痛缓解率(%)=(中度缓解+明显缓解+完全缓解)例数/总例数×100%[4]。

1.3.2 睡眠障碍改善情况 采用医学结局研究-睡眠量表(medical outcomes study sleep scale，MOS-SS)中文版评价患者睡眠改善情况[5]。此表有12个条目，要求被调查者回忆过去1周的睡眠情况，包括睡眠干扰(4条目)、睡眠充足度(2条目)、日间精神状态(3条目)、打鼾(1条目)、醒后气促(1条目)和睡眠量(1条目)等6个维度。此外，其中有9个条目可单独作为一个综合睡眠障碍指数用来快速评估整体睡眠质量。调查员将量表发给患者，做必要的解释说明，嘱其30 min内独立完成，收回检查有无漏项。每例患者均在治疗前、结束后进行两次问卷调查。

1.3.3 抑郁、焦虑改善情况 分别采用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评定患者的抑郁、焦虑状态[6]。每例患者均在治疗前、结束后进行两次问卷调查。由两位独立的具有相应资质的神经内科医师进行评定。

1.3.4 不良反应 按世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性分级标准，包括一般反应(便秘、恶心/呕吐、眩晕、发汗、皮肤瘙痒、口干、虚弱无力、共济失调等)及血常规、肝肾功能等变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0版统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 镇痛效果 见表1。两组疼痛缓解率差异有统计学意义(χ2=6.213，P<0.05)。

表1 两组患者镇痛效果比较

Tab.1 Comparison of analgesic effects between two groups of patients 例

与对照组比较，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

2.2 睡眠障碍改善情况 见表2。两组治疗前各项评分均差异无统计学意义。两组患者治疗后睡眠干扰、睡眠充足度、日间精神状态、睡眠量及综合睡眠障碍指数等评分均明显好转；治疗组患者在睡眠干扰、睡眠充足度、睡眠量等方面明显优于对照组。

2.3 抑郁、焦虑改善情况 见表3。两组治疗前各项评分差异无统计学意义。两组患者治疗后抑郁、焦虑状态均明显好转，且治疗组明显优于对照组。

2.4 不良反应 两组不良反应均较轻微，见表4。对照组不良反应略多于治疗组，主要表现为便秘、恶心呕吐、头晕等，但两组差异无统计学意义。用药期间，患者呼吸、血压、脉搏无明显变化，用药前后血常规、肝肾功能均无异常改变。

表2 两组患者治疗前后MOS-SS评分比较

与本组治疗前比较，*1P<0.05，*2P<0.01；与对照组治疗后比较，*3P<0.05，*4P<0.01

Compared with the same group before treatment，*1P<0.05，*2P<0.01；Compared with control group after treatment，*3P<0.05，*4P<0.01

表3 两组患者治疗前后抑郁、焦虑评分的比较

与本组治疗前比较，*1P<0.01；与对照组治疗后比较，*2P<0.01，*3P<0.05

Compared with the same group before treatment，*1P<0.01；Compared with control group after treatment，*2P<0.01，*3P<0.05

3 讨论

MNP是目前癌痛临床治疗中困扰医患双方的难题，其常见原因包括骨转移、肿瘤压迫、神经浸润、肿瘤所致的周围环境改变、化疗、放疗或手术等[7]。用于治疗MNP的药物主要包括阿片类药物、非甾体类抗炎药以及辅助药物。近年来研究认为，盐酸羟考酮是目前治疗MNP疗效最肯定的纯阿片受体激动药，无论单药还是联合治疗都显示较好的镇痛效果，主要原因可能为盐酸羟考酮不仅作用于μ受体，同时也作用于κ受体。基于此，国内外逐步将盐酸羟考酮用于治疗MNP并取得良好的效果。李小梅等[7]发现盐酸羟考酮能使63.03%的MNP患者疼痛程度降至轻度以下，联合加巴喷丁之后镇痛效果进一步增强。王新林等[8]发现单用盐酸羟考酮治疗MNP的有效率为75%，联合加巴喷丁之后有效率可达到90%。笔者在本研究中发现单用盐酸羟考酮治疗MNP的疗效略低于上述报道的结果，可能与本研究选择的患者在入组前已经使用了较大剂量的盐酸羟考酮有关。同时，这些研究也同时表明，虽然阿片类药物在治疗MNP中具有基础和核心地位，但仍然不能达到完全的镇痛效果，所以，辅助药物的作用也不容忽视。

在治疗MNP的辅助药物中，抗惊厥药以卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林为代表，多用于表现为针刺感的MNP，而抗抑郁药以阿米替林、曲唑酮和文法拉辛为代表，多用于表现为感觉迟钝或感觉过敏的MNP，尤其是持续的烧灼痛[9]。虽然有研究表明普瑞巴林联合盐酸羟考酮是非癌性NP患者的合理选择[10]，但国内外对普瑞巴林联合阿片类药物治疗MNP的报道结果并不完全一致。MERCADANTE等[11]认为低剂量普瑞巴林(25～150 mg·d-1)与吗啡控释片联用时不能增加晚期癌症的镇痛效果。西班牙一项大样本回顾性研究表明，普瑞巴林能够有效缓解MNP患者的烧灼痛和痛觉过敏，提高患者对治疗的总体满意度，但没有观察到能否增强吗啡的总体镇痛效果[12]。窦智等[13]发现普瑞巴林联合吗啡治疗MNP安全有效，效果优于单纯的吗啡治疗，且能减少吗啡用量。本研究发现联用盐酸羟考酮和普瑞巴林治疗MNP比单独提高盐酸羟考酮剂量镇痛效果更佳，但具体机制尚待进一步探讨。此外，即使联用盐酸羟考酮和普瑞巴林，仍有4例判定为无效，仅有9例达到完全缓解，提示MNP病因复杂，仅靠目前的治疗还无法达到使全部患者无痛的状态。

表4 两组患者不良反应比较

MNP通常与睡眠障碍、焦虑和抑郁有关或并存。其中，睡眠障碍又会导致患者精神紧张、情绪低落和日常活动能力减弱，进一步加剧患者的疼痛不适和原发病情，形成恶性循环，极大影响癌症患者的生活质量[12]。普瑞巴林不仅对缓解NP有效，而且能够改善睡眠和焦虑，具有某些抗抑郁药的功能[14]。普瑞巴林能够持续改善MNP患者的睡眠质量，主要表现为提高患者睡眠持续性、减少睡眠中周期性肢体运动等，且不降低患者日间的注意力[12]。本研究也观察到普瑞巴林与盐酸羟考酮联用能够降低MNP患者受到的睡眠干扰，提高其睡眠充足度、延长其睡眠时间，从而能够改善MNP患者的睡眠质量。但是，虽然两组在治疗后均能改善组内患者的日间精神状态和综合睡眠障碍指数，但两组之间并无明显差异。除此之外，普瑞巴林和盐酸羟考酮都能改善患者的抑郁、焦虑状态，两者联用之后效果更佳。这些结果提示，两药联用可能通过减轻疼痛而改善患者的睡眠障碍及抑郁、焦虑状态，也可能与普瑞巴林本身具有抗抑郁、抗焦虑作用有关。当然，两药联用之后，也有一些诸如嗜睡、恶心、呕吐、便秘等不良反应，但发生率较低，且均在患者的可承受范围之内。

综上所述，普瑞巴林联合盐酸羟考酮控释片治疗MNP不仅能够达到良好的镇痛效果，而且能够改善患者的睡眠障碍和抑郁、焦虑状态，可以作为临床治疗MNP的优选方案。但是，由于本研究为开放性观察，样本量较小，观察时间短，故结果可能存在偏倚。此外，本研究未对MNP按病因、性质进一步分类进行疗效观察。这些问题有待后续研究进一步解决。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.011

Therapeutic Effects of Pregabalin Combined with Hydrochloric Oxycodone on 33 Cases of Malignant Neuropathic Pain

ZHANG Bicheng1，ZHANG Zhihuai2，WANG Jun3, WANG Zhigang1, WU Tingting1, RAO Zhiguo1, GAO Jianfei1

(1.DepartmentofOncology,WuhanGeneralHospital,GuangzhouCommand,PLA,Wuhan430070,China; 2.DepartmentofHyperbaricOxygenation,HuanggangCentralHospitalofHubeiProveince,Huangzhou438000,China; 3.DepartmentofOncology,GeneralHospitalofJinanCommand,PLA,Jinan250031,China)

Objective To evaluate the effects of pregabalin combined with hydrochloric oxycodone on patients with malignant neuropathic pain (MNP). Methods A total of 66 patients with MNP was divided into control group or treatment group randomly.The patients in control group

only hydrochloric oxycodone, and treatment group were treated with the combination of pregabalin and hydrochloric oxycodone.Numeric rating scale (NRS) score was used to evaluate the analgesic effects.Medical outcomes study sleep scale (MOS-SS,Chinese version) was used to evaluate the improvement of sleep disorder.The changes of depression or anxiety were investigated by 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) or Hamilton Anxiety Scale (HAMA), respectively.Side effects were accessed by Acute and Subacute Toxicity Grading Criteria of Anticancer Drugs (WHO). Results The pain control rate of treatment group was 87.1%, which was superior to that of control group (58.6%) (P<0.05).The improvement of sleep interference, and the quality and quantity of sleep in treatment group were also superior to that in control group (P<0.05).After the treatment, depression and anxiety was attenuated in both groups, and the improvement degree in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).No obvious side effects were found in either groups. Conclusion The combination therapy of pregabalin and hydrochloric oxycodone is the better way to treat MNP.

Pregabalin; Oxycodone,hydrochloric; Neuropathic pain，malignant

2014-02-03

2014-03-15

章必成(1976-)，男，湖北黄冈人，副主任医师，博士，主要研究方向：癌痛姑息治疗和肺癌转移机制。E-mail:zhangbicheng@sina.com。

高建飞(1957-)，男，湖北恩施人，主任医师，硕士，主要研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。电话：027-50772122，E-mail:jianfeigao1957@hotmail.com。

R971.3；R738.1

B

1004-0781(2015)03-0325-04