5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)在健康受试者中剂量研究

张丽娟，杜晨冉，田芳，王晓芳，刘伟丽，胡锦超

(解放军第307医院1.中医科；2.检验科；3.临床药理室，北京 100071)

5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)在健康受试者中剂量研究

张丽娟1，杜晨冉2，田芳3，王晓芳3，刘伟丽3，胡锦超3

(解放军第307医院1.中医科；2.检验科；3.临床药理室，北京 100071)

目的 观察不同剂量5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)在健康受试者中的安全性和耐受性。方法 采用剂量逐渐递增的探索性研究方法。将32例健康受试者分为A、B、C、D组各8例，每组男女各半，分别按照500，750，1 000，1 250 mL剂量静脉滴注给予5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液，滴速2.0 mL·min-1，早餐后30 min给药。观察受试者生命体征、实验室检查结果、心电图及不良事件。结果 32例健康受试者均完成试验，发生8例轻度不良事件，表现为血生化、尿常规指标异常和心率下降，未予处理，均自行恢复正常。受试者生命体征、其他实验室指标及心电图均未发生有临床意义的改变。结论 中国健康受试者以2.0 mL·min-1单次静脉滴注5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)500～1 250 mL安全、可耐受。

氨基酸(19)丙谷二肽注射液，新型复方，创伤用；安全性；耐受性

创伤后，由于机体代谢失调、免疫功能下降、感染机会增多，有可能加剧蛋白质能量营养不良而危及生命。另外，在综合性医院的住院患者中，约60%患者可出现不同程度营养缺乏，而婴儿患者出现营养不良的概率几乎为100%[1]。因此，必要的营养支持是临床综合治疗不可缺少的重要措施之一。氨基酸是组成蛋白质的基本单位，已成为临床营养支持疗法的重要支柱。新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)为军事医学科学院在创伤用17种结晶氨基酸注射液基础上自主开发的具有知识产权的新型复方氨基酸注射液，由19种氨基酸与N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)配制而成(化学药品第1.5类、未在国内外上市销售的新复方制剂，临床研究批件号：2009L11175)。本研究旨在评价5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)在中国健康受试者的剂量安全性和耐受性，为该药的Ⅱ期临床试验提供安全、有效、合理的试验依据。

1 材料与方法

1.1 试药 5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)，由北京苏里曼医药科技有限公司提供，批号：100311A1，规格：250 mL：12.6 g(氨基酸/丙谷二肽)，有效期：2年。葡萄糖氯化钠注射液，浙江济民制药有限公司生产，规格：500 mL中含有葡萄糖25 g与氯化钠4.5 g，批号：09042593。

1.2 受试者 入选标准：健康成年受试者，年龄20～45岁，年龄相差范围10岁以内；体重指数19～24 kg·(m2)-1，体质量范围(60±10) kg；病史、体格检查和临床实验室检查未见有临床意义的异常；女性受试者尿妊娠试验阴性；具有与医护人员正常交流的能力；签署知情同意书。排除标准：脑功能不全、精神发育障碍、不能与医护人员合作或交流；有药物依赖病史(烟除外)或精神病史；有重要脏器疾病者；嗜烟酒、最近3个月内献过血或参加过其他临床试验；试验前2周内用过药物；试验前3个月内服用过已知对某脏器有损害的药物；有食物、药物过敏史；患有隐性传染病；近期有育儿计划；有晕针史；有不明原因感染症或研究者认为不适合担当受试者的人。剔除标准：受试者要求退出试验，受试者违反试验要求，依从性差，试验过程中使用其他药物或成瘾性物质，发现饮酒，受试者在研究过程中发生了不良事件或患病，研究者认为不能再继续进行研究。

1.3 试验设计 按照随机、开放、单盲、阳性对照、单一剂量递增的原则，经解放军第307医院(军事医学科学院附属医院)伦理委员会批准，对入选受试者进行随机分组(分层随机分组法)，每组男女各半，分为A、B、C、D组各8例，每组各有2例受试者(男女各半)静脉滴注5%葡萄糖氯化钠注射液，作为空白对照组。从500 mL剂量组开始，在确定前一剂量组的安全性和耐受性结果得到评价后再进行下一剂量组试验。每例受试者只接受一个相应的剂量。

试验终止标准：半数受试者出现轻度不良反应，1/3受试者出现中度不良反应，1例受试者出现严重不良反应，申办者要求全面终止试验，行政主管部门要求全面终止试验。达到最大剂量未出现不良反应时，亦应终止试验。

根据临床前动物实验及上市同类产品的临床常用剂量、使用说明书及其使用的安全性、耐受性和药动学研究结果，设计本研究单次给药的起始量由500 mL剂量组起始。在滴速考察试验中已确定药物静脉滴注速度在1.0～3.0 mL·min-1为可耐受速度[2]，选择2.0 mL·min-1为本试验滴注速度。各组受试者均在早餐后30 min经外周静脉滴注给药。试验中没有饮水限制。

1.4 安全性观察 体格检查：于筛选前、给药前、给药后24 h、给药后48 h及受试者有任何主观症状或研究人员发现任何异常时进行。输液局部血管观察：每次静脉滴注前、滴注过程中及滴注后密切观察。生命体征：给药前及开始给药后1，2，3，4，6，8，12，24，36，48 h。心电图：给药前及开始给药后12，24，48 h。实验室检查：血常规、血生化检查，分别于给药前及给药后48 h；尿常规检查于给药前及给药后4，8，12，48 h。血液中氨基酸浓度测定：给药前、开始给药后3 h、给药结束后0 h、给药结束后3 h。

1.5 安全性评价 试验中密切观察和处理各种不良事件，包括临床症状、异常体征、实验室及其他检查结果，记录其发生时间、表现、程度、处理经过及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关判断其与试验药物的因果关系。若不良事件在试验结束后持续存在，须随访至其消失或恢复至治疗前水平。

1.6 统计学方法 对各组发生的不良事件进行简要描述，判定不良事件与试验药物的相关性，统计各组及整体各类不良反应发生的比例。临床观察及实验室检查值：对数据资料进行描述性统计，计算各观测值及检查值的均值和标准差；采用SPSS 17.0版软件对试验前后不同时间受试者的各项检验指标进行配对t检验，对受试药物和空白对照的影响进行方差分析，分析差异是否有统计学意义。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者临床资料 共入选健康成年受试者(男女各半)32例，年龄 20～30岁，平均(24.2±3.0)岁，身高1.54～1.76 m ，平均(1.63±0.06) m，体质量50～68 kg，平均(57.6±5.0)kg，体重指数19.29～23.92 kg·(m2)-1，平均(21.57±1.51)kg·(m2)-1，其中汉族30例，回族和满族各1例。32例受试者均根据方案完成了全部研究，试验期间均未合并使用其他药物，可进行安全性评价。

2.2 安全性评价 不良事件概述、例数、程度和分析见表1。

除上述变化，试验过程中生命体征、心电图、血常规、血生化、电解质、渗透压等指标在给药前后均未出现有临床意义的异常。

2.3 给药剂量与血浆氨基酸总浓度的关系 受试者以2.0 mL·min-1滴速单次输注5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽(创伤用)500，750，1 000，1 250 mL后，血浆氨基酸浓度变化情况见表2。由表2可知，开始给药后3 h和给药结束0 h时血浆总氨基酸含量均显著高于给药前水平(P<0.01)，而给药结束3 h血浆总氨基酸含量与给药前比较，均差异无统计学意义。提示在本试验条件下，血浆总氨基酸含量变化趋势与剂量大小无关。

3 讨论

迄今为止，氨基酸注射液已经经历了4代产品更迭，虽有百余种，但其处方并非完全相同。在我国，为挽救战伤及烧伤伤员，最早研制成功的是以必需氨基酸为主要成分的11种结晶氨基酸注射液；继而增加了配方中的非必需氨基酸含量，又研制成功创伤用17种结晶氨基酸注射液。随着支链氨基酸研究的进展， 又开发出用于严重创伤和烧伤患者的高支链氨基酸注射液[3]。

表1 5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)剂量耐受性试验不良事件

表2 输注不同剂量5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)后血浆氨基酸浓度变化

组别给药前开始给药后3h给药结束0h给药结束3hA组2916．62±278．094481．51±728．85∗14530．22±572．49∗13134．89±401．13∗2∗3(∗1t=9．079)(∗1t=13．006)(∗2t=7．397，∗3t=10．464)B组2915．03±422．834327．72±353．07∗14440．04±366．60∗13218．10±294．41∗2∗3(∗1t=10．608)(∗1t=8．761)(∗2t=12．918，∗3t=11．031)C组3028．33±298．454380．68±900．17∗14410．64±375．05∗13289．89±167．14∗2∗3(∗1t=2．900)(∗1t=12．322)(∗2t=2．744，∗3t=9．927)D组2845．62±432．644889．76±1021．23∗14452．03±696．56∗13207．20±288．84∗2∗3(∗1t=4．238)(∗1t=4．000)(∗2t=4．741，∗3t=4．881)

与本组给药前比较，*1P<0.01；与本组开始给药后3 h比较，*2P<0.01；与本组给药结束0 h比较，*3P<0.01

氨基酸作为静脉滴注用药，可能引起多种不良反应。其中以静脉炎最普遍，其次为过敏性休克，还可能导致药疹、局部水肿等[4]。氨基酸及其制剂中所含的非蛋白能源木糖醇，如不加稀释或输入速度过快可能会引起恶心、呕吐、发热、头痛、心悸等不良反应[5]。

本试验过程中未发生严重不良事件。研究中各组数据分析如下： A组发生轻度不良事件2例，均为尿常规异常，结合志愿者性别及其给药前后尿常规结果分析，判断与试验药物可能无关。B组发生轻度不良事件2例，1例为给药前三酰甘油偏高，其异常为给药前出现，判断不良事件与试验药物肯定无关。另一例不良事件为心率下降，此志愿者给药前心率较缓慢，给药后12 h志愿者休息状态下检查心电图，无不适主诉，判断与研究药物可能无关；另一例不良事件为给药后尿白细胞(++)，结合此例志愿者给药后8，12，48 h尿白细胞定性均为阴性，考虑可能为志愿者留取尿标本时未留取中段尿或者标本被污染，与试验药物可能无关。C组发生轻度不良事件2例，其中1例为给药前尿胆红素定性(+)，给药前即已出现异常，与试验药物肯定无关。另1例为给药前尿酮体(+++)、给药48 h后(+++)，分析原因可能为给药前0 h及开始给药48 h后志愿者处于空腹状态，其尿酮体可能为饥饿性酮体，进餐后即恢复正常，判断与试验药物肯定无关。D组发生轻度不良事件1例，给药后48 h尿白细胞定性(+)，考虑志愿者为女性，结合其生理结构和特点，判断不良事件与试验药物肯定无关。

以上不良事件均未进行任何处理，自行恢复正常。试验中受试者其余生命体征、心电图、血生化、血常规、尿常规各项检测指标未发现有临床意义的异常。

综上所述，对中国健康受试者以2.0 mL·min-1的速度单次静脉滴注5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)，在500～1 250 mL剂量范围内安全性与耐受性良好。

[1] 项波.复方氨基酸注射液(18-B)治疗营养缺乏病的疗效观察[J].黑龙江医药，2012，25(1)：122-124.

[2] 张丽娟，李海燕，高洪志，等.5%新型复方氨基酸(19)丙谷二肽注射液(创伤用)在健康受试者中的安全性、耐受性研究——滴速考察试验[J].实用药物与临床， 2013，16(8)：669-672.

[3] 孔毅，杨婉，吴梧桐.我国氨基酸类药物研究进展[J].药物生物技术，2007，14 (3)： 230-234.

[4] 王慧媛.194例复方氨基酸注射液不良反应及其探讨[J].实用药物与临床， 2010，13(1)：62-64.

[5] 温红萍，史双来.复方氨基酸注射液的不良反应14例分析[J].中国药物与临床，2011，11(9)：1067-1068.

DOI 10.3870/yydb.2015.03.010

2014-02-03

2014-03-08

张丽娟(1980-)，女，北京人，主治医师，硕士，研究方向：临床药理学。E-mail：beijing_lijuan@163.com。

杜晨冉(1985-)，女，河北衡水人，技师，学士，研究方向：检验学。E-mail：dushengquan2008@163.com。

R977.4；R965

A

1004-0781(2015)03-0322-03