张红梅 综述,尹乐平 审校
(1.泸州医学院,四川 泸州 646000;2.四川省郫县人民医院,四川 成都 611730;3.四川省医学科学院·四川省人民医院,四川 成都 610072)
双侧中央区淋巴结清扫术在分化型甲状腺癌手术治疗中的应用
张红梅1,2综述,尹乐平3△审校
(1.泸州医学院,四川 泸州 646000;2.四川省郫县人民医院,四川 成都 611730;3.四川省医学科学院·四川省人民医院,四川 成都 610072)
甲状腺癌现已成为发病率上升最快的一种实体癌,其治疗方式多以手术为主。由于分化型甲状腺癌发生颈部淋巴结转移时往往最先转移到中央区,所以在手术中如何处理中央区淋巴结对分化型甲状腺癌的治疗效果及预后就显得尤为重要。然而,对于术前检查或术中探查未发现颈部淋巴结转移的单侧分化型甲状腺癌,是否需要常规行双侧中央区淋巴结清扫至今存在较大争议。本文就单侧分化型甲状腺癌手术中中央区淋巴结的处理方式进行综述。
分化型甲状腺癌;中央区淋巴结转移;中央区淋巴结清扫术
近年来,随着生活环境改变及甲状腺彩超体检项目的日渐普及,甲状腺癌的发病率呈现出明显增高的趋势,已发展成为发病率增长最快的一种实体癌[1]。甲状腺癌通常可分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌两种,其中,分化型甲状腺癌占所有甲状腺癌总量的80%~90%。分化型甲状腺癌的治疗方式主要以外科手术为主,术后预后效果好,10年存活率可达85%或以上[2]。尽管如此,其外科手术治疗中原发灶处理及颈部淋巴结处理原则这两个方面仍存有争议。尤其是中央区淋巴结清扫的适应证、清扫范围、预防性清扫的必要性等方面,在业界尚未形成统一共识或可供临床参考执行的统一标准[2,3]。本文结合国内外相关文献,对中央区淋巴结清扫术在甲状腺癌手术治疗中的应用现状和进展进行综述。
分化型甲状腺癌是否发生中央区淋巴结转移是制定手术方案的重要依据,是评估患者预后的重要影响因素,因此全面了解分化型甲状腺癌的中央区淋巴结转移规律对甲状腺癌的手术治疗具有十分重要意义。根据2008年重新修订的改良Robbins分区法及2009年ATA美国甲状腺协会发布的《甲状腺结节及分化型甲状腺癌治疗指南》,颈部淋巴结分区共分6区,具体分区如图1所示[4],其中Ⅵ区即为中央区。
目前,对于分化型甲状腺癌的淋巴结转移模式已达成初步一致,即:按照分区模式进行转移[5],中央区作为淋巴结转移的第一站,首先转移到同侧气管前部和气管旁边的淋巴结;随后沿同侧颈内静脉组淋巴结转移,最后转移至对侧颈内静脉组淋巴结。也即,先中央区,后同侧颈侧区,最后对侧颈侧区。跳跃式转移存在,但比较少见,Machens等[6]的观点认为跳跃式转移只是一种低概率转移的副现象。
图1 国际颈部六区分区法
在分化型甲状腺癌的中央区淋巴结转移率方面,国内外均做过一些统计和研究,国内外大量临床资料的分析及统计结果给出了较为一致的分化型甲状腺癌中央区淋巴结转移率数据。Mazzaferri等[7]通过对多年的分化型甲状腺癌病例进行中央区淋巴结转移率的统计分析,给出的结果是中央区淋巴结的转移率为50%~80%;Noguchi等[8]在对比分析甲状腺乳头状癌的彩超结果和显微镜下的病例检查结果时发现,有淋巴结肿大的病例占总的PTC病例的30%,而病检结果却发现有淋巴结中央区转移的高达80%;国内方面,傅锦业等[9]通过分析641例cN0分化型甲状腺癌(其中T1+T2占96.1%)临床资料发现,中央区转移率可达53%;向俊等[10]通过分析572分化型甲状腺癌(其中乳头状癌531例)的临床资料,发现中央区淋巴结转移301例,转移率达52.6%;颈侧区转移117例,转移比例为20.5%。王卓颖等[11]通过分析10年共计1048例甲状腺乳头状微小癌的临床资料后发现,即便是甲状腺微小癌其中央区总的转移率也高达38.5%。
在分化型甲状腺癌对侧中央区淋巴结转移率的细分研究方面:Koo等[12]通过分析和统计111例cN0单侧甲状腺癌患者的术后病理资料,发现对侧中央区淋巴结转移为阳性者占30.6%,而在所有中央区淋巴结转移阳性的患者中,双侧同时为转移阳性的占比达50%;Lim等[13]对通过分析和统计86例行甲状腺全切及双侧中央区淋巴结清扫术后病理结果发现对侧中央区的转移阳性率10.5%,而所有中央区淋巴结转移阳性的患者中,双侧同时转移阳性的占比达33.3%。边学等[14]通过对107例甲状腺乳头状癌进行更为细致的对比分析研究发现:1 cm<肿瘤长径<3 cm及肿瘤长径>3 cm的同侧转移率分别为61.1%和73.3%,而对侧转移率则为10.5%和33.3%。由此可见,中央区淋巴结双侧转移率也不容忽视。
综合分析表明,分化型甲状腺癌的中央区淋巴结总的转移率范围在50%~80%,其中cN1的转移率约占30%左右,cN0的转移率约占50%左右,对侧转移阳性率约为10%~30%,均呈现出不低的转移率,因此在甲状腺癌手术治疗过程中,中央区淋巴结的处理是一个需要着重考虑的因素。就中央区淋巴结转移的影响因素而言,目前学术界认为影响分化型甲状腺癌的中央区转移重要因素主要集中在年龄(<50岁)、肿瘤T分期、肿瘤直径、原发病灶的肿瘤数目(是否多发)、肿瘤有无包膜5个方面。
目前对于伴有颈部中央区或侧颈区淋巴结转移的患者(cN1)应常规行患侧中央区淋巴结清扫已达成共识;对T3、T4的分化型甲状腺癌进行预防性单侧或双侧中央区淋巴结清扫也基本达成一致[15];但是对T1、T2颈部淋巴结阴性的患者(cN0)是否需要进行双侧中央区淋巴结预防性清扫争议较大。
3.1 反对cN0单侧分化型甲状腺癌常规行双侧中央区淋巴结清扫术 目前,对于术前检查或术中探查未发现颈部淋巴结转移的单侧分化型甲状腺癌,在手中治疗中是否需要常规行双侧中央区淋巴结清扫,存在一种相对保守的观念,即:不赞成对cN0分化型甲状腺癌患者行常规预防性中央区淋巴结清扫,而只需术后密切随访,加强观察,待出现中央区淋巴转移时,再行治疗性清扫。对中央区淋巴结清扫持上述观点的主要理由集中在以下几个方面:其一,分化型甲状腺癌的病程发展较为缓慢,若能坚持严密随诊,在发现有淋巴结转移时再行清扫也不晚。Kowalski等通过对164例cN0分化型甲状腺癌患者76例行选择性中央区清扫,而88例未行中央区清扫。术后随访,其中未行中央区清扫组有13%出现了颈部中央区淋巴结转移,随后再次行治疗性颈部淋巴结清扫术,两组患者随访观察10年以上后,发现疗效及预后上两个对照组并无明显差异。因此认为,预防性清扫的疗效并不比治疗性清扫优越[16]。其二,虽然分化型甲状腺癌淋巴结转移率相对较高,可达50%~80%,但是中央区淋巴结转移并不会对患者的生存率产生明显影响,淋巴结常规预防性清扫对预后并无明显帮助。Sugitani 等通过对604例首次行甲状腺癌外科手术治疗患者进行长期随访后(随访平均年限为10.7年)发现:在年龄、远端转移、甲状腺被膜侵犯、T3及以上患者的淋巴结转移等诸多因素中,只有是否发生远端转移一项是影响预后和存活率的高风险因素;其中年龄小于50岁的远端转移组(高风险组)、年龄大于50岁的远端转移、甲状腺被膜侵犯、中央区淋巴结转移4个因素中对存活率影响的风险率分别为65.1%、6.7%,5.3%和2.4%;而在10年存活率具体数据方面,年龄小于50岁且出现远端转移高风险组106例(占比18%)的10年存活率为69%,而低风险组498例的10年存活率则高达99%;除此之外,对于高风险组,3年内无复发者的10年生存率甚至高达96%[17];Kowalski等的研究成果也佐证了淋巴结清扫对10年生存率无明显影响[16]。国内赵建新等通过120例分化型甲状腺癌随访8年后发现,无病生存率为78.3%,总生存率为94.2%,是否行颈部淋巴结清扫及是否行甲状腺全切对预后生存率均无统计学差异[18]。陈福进等通过对581例分化型甲状腺癌进行随访分析(其中随访5年以上者568例,占97.6%)后发现,581例分化型甲状腺癌的5、10和15年生存率分别为93.6%、87.5%和80.6%,单因素显示远处转移、3年内复发和T分期对预后有影响,而病理类型及是否有中央区淋巴结转移对预后并无影响[19]。上述国内外文献大量临床资料和研究成果较为一致,且从不同角度证实了分化型甲状腺癌的预后及生存率与是否发生中央区淋巴结转移无关,从而也证实淋巴结清扫对预后并无帮助,故而对中央区淋巴结清扫持保守处理观点。也正因如此,在许多涉及分化型甲状腺癌分级预后评价系统中,并不将是否发生中央区淋巴结转移作为评价依据。其三,行常规预防性中央区淋巴结清扫,会导致术后并发症的发生率明显增高。在行中央区淋巴结清扫术时容易因喉返神经损伤导致声嘶或因甲状旁腺损伤导致甲状旁腺功能低下,从而给患者生活质量造成影响。Henry等[20]通过100例PTC患者进行甲状腺全切联合中央区淋巴结清扫与仅行甲状腺全切对比研究,发现两者发生永久性声带麻痹的比例为0,发生临时性声带麻痹的比例分别为6%和4;发生一过性甲状腺功能减退的比例分别为14%和8%,发生永久性甲状腺功能减退的比例分别为4%和0%,证实预防性清扫可以导致喉返神经损伤及甲状旁腺功能减退并发症发生率的增加。Cheah等[21]通过对比分析115例分化型甲状腺癌手术治疗(其中41例行甲状腺全切加中央区淋巴结清扫,74例行复发后中央区淋巴结清扫治疗术)后的并发症差异发现,一过性的低钙血症总发生率为23%,永久性低血钙症的发生率为0,甲状腺全切加中央区淋巴结清扫发生低钙血症的发生率要高于仅行甲状腺全切术,而再次单独行治疗性中央区淋巴结清扫不会导致低血钙症增高。上述研究成果证实,行甲状腺全切术联合中央区淋巴结清扫与单纯行甲状腺全切术相比,的确导致了一过性声带麻痹及低钙血症这两种并发症发生率的增加。因此也不赞成常规行中央区淋巴结清扫。其四,随着彩超、CT、MRI等影像或生化检验技术的不断进步,对甲状腺癌术后的早期复发诊断准确率也显著提高。Eida等通过对cN0的分化型甲状腺癌单行甲状腺切除后进行多年跟踪随访,发现应用彩超联合CT检查,诊断甲状腺癌复发和淋巴结转移的敏感性为83%,特异性可达97%[22]。基于上述四方面的主流原因,对分化型甲状腺癌中央区淋巴结清扫持保守观点者,认为不应该对cN0分化型甲状腺癌患者行常规中央区淋巴结清扫。
3.2 支持cN0单侧分化型甲状腺癌行双侧中央区淋巴结清扫 与上述相对保守观点相对应的是另一种相对积极的观点,即对于术前检查或术中探查未发现颈部淋巴结转移的分化型甲状腺癌,在手术治疗中均应常规行双侧中央区淋巴结清扫,其主要理由集中在以下几个方面:其一,分化型甲状腺癌的中央区淋巴结转移发生率较高,占总病例的50%~80%,其中发生中央区隐匿性转移的cN0型占50%~60%,cN1约占30%,而单侧甲状腺癌对侧转移阳性率为10%~30%,呈现不低的转移率;通过常规行双侧中央区淋巴结清扫,有利于彻底切除隐匿性转移淋巴结,减少肿瘤复发,提高预后效果。虽然有研究证实中央区淋巴结转移对患者术后生存率并无明显影响,但持这种观念者却忽略了中央区淋巴结转移会导致无病存活率会明显下降这一因素。国外一项大型研究的多因素分析表明,淋巴结转移预示不良预后,无淋巴结转移PTC的14年存活率为82%,而有淋巴结转移的患者仅为70%[23]。截止目前尚无充分证据证明术后同位素治疗可以降低中央区淋巴结转移率,但全甲状腺全切联合中央区淋巴结清扫却可以明显降低同位素治疗患者血浆甲状腺球蛋白水平[24,25],这些研究成果也从侧面揭示了中央区淋巴结清扫可以提高分化型甲状腺癌的相关存活率。其二,即使中央区淋巴结转移不会明显影响患者术后生存率,但会潜在影响患者的生活质量。由于解剖位置关系,一方面中央区淋巴结转移极有可能侵犯喉返神经从而导致患者声音沙哑,影响生活质量;另一方面中央区淋巴结转移也极易侵犯气管或食管,甚至影响颈总动脉,一旦发生上述转移情况,会大大降低再次手术治疗的可彻底性。另外,若因中央区淋巴结转移导致需再次行中央区淋巴结治疗性清扫,必然会因为手术瘢痕、解剖层次不清等使得甲状旁腺及喉返神经的保护变得更加困难,增加手术损伤概率;反之,若在清除肿瘤病灶的首次手术中同时一并进行中央区淋巴结清扫,整个过程一次完成,手术风险相对低,对外观及功能影响较小,从而也提高了术后患者的生存质量,减轻了患者的经济负担和心理负担,患者可从中多重受益[11]。其三,中央区是分化型甲状腺癌淋巴转移的第一站,中央区淋巴结是否发生转移是预测颈侧区转移的重要因素,朱永学等[26]的研究观点甚至认为应该将中央区淋巴结转移归属于甲状腺癌的原发灶。因此,常规行双侧中央区淋巴结清扫,可有效阻断其向颈侧区的转移,能显著降低术后颈侧区淋巴结转移率,改善预后[27,28];另外即便进行中央区清扫后再度发生颈侧区的淋巴结转移,再次手术时也仅仅只需清理颈侧区,而不再需要对中央区进行处理,降低手术难度。其四,若在首次清除肿瘤病灶的过程中即常规行双侧中央区淋巴结清扫,由于初次手术解剖层次清楚,只要术者操作得当,谨慎处理,甲状腺全切除联合中央区淋巴结清扫并不会使一过性低钙血症和喉返神经麻痹的发生率显著增加,永久性声带麻痹和低钙血症的发生率更无差异[20,21,25];Cavicchi、Mehrabi等的多因素回归分析结果证实,影响术后并发症发生率的主要因素仅与手术者的手术方式相关[29,30];Chisholm等[31]通过对收录的5项研究共1132例患者进行Meta分析后发现,对于甲状腺切除同期行中央区淋巴的患者,出暂时性低钙血症增高外其余并发症并无显著变化,永久性低钙血症及喉返神经麻痹的发生率分别为0.2%和0.3%。胡治华、潘烨等[32,33]通过不同时期的Meta分析后一致发现:单行甲状腺全切与联合中央区淋巴结清扫会导致暂时性低钙血症和声带麻痹比例增加,差异有统计学意义,但是永久性的低钙血症和声带麻痹的发生率差异无统计学意义。所以中央区淋巴结清扫导致的低钙血症和声带麻痹都是一过性的。Chae等的研究则表明[34],单侧与双侧中央区淋巴结清扫导致的喉返神经损伤率之间的差异没有统计学意义。由此可见,中央区淋巴结清扫并不会对并发症的增加产生严重影响,因此建议常规行中央区淋巴结清扫。其五,常规行双侧中央区淋巴结清扫可对肿瘤进行正确的TNM分期,(尤其是年龄在45岁以上者),可以帮助制定后期进一步的治疗措施[35]。Shindo等通过研究表明28%的患者在中央区淋巴结清扫后,分期由Ⅰ/Ⅱ期转为Ⅲ期[36];王卓颖等[11]的研究中有73例由临床Ⅰ期转为Ⅱ期。因此,处于准确分期的目的,常规行中央区淋巴结清扫具有明确诊断、提示预后及指导患者术后随访等方面的重要意义。基于上述五个方面的观点,对分化型甲状腺癌中央区淋巴结清扫持积极观点者,认为应该对cN0分化型甲状腺癌患者常规行双侧中央区淋巴结清扫。
中央区淋巴结清扫的并发症主要以喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退、乳糜漏3种多见,其并发症的发生率方面前面已经进行了详细综述,不再累述。由于中央区淋巴结清扫需要全程暴露喉返神经,因此喉返神经损伤也成为最为常见的并发症。手术中务必要求术者仔细辨认并保护好返神经,尤其在喉返神经入喉处常有小血管伴行,极易因出血导致损伤。一旦出血切勿盲目钳夹止血,应先压迫止血,然后仔细寻找出血点结扎。中央区淋巴结清扫的另外一种常见并发症为甲状旁腺损伤所致的暂时性或永久性低钙血症。针对分化型甲状腺癌手术过程中的甲状旁腺功能损伤的防护,近年来淋巴示踪剂纳米碳的临床应用不失为一种有效的解决方案[37]。至于乳糜漏,一方面其发生率较低,另一方面即便发生也可通过保守疗法进行治愈。
综合分析甲状腺癌的淋巴结转移率规律与影响因素、中央区淋巴结清扫的必要性及范围、中央区淋巴结清扫的并发症等方面的文献基础之上,结合笔者实际外科经验,个人认为随着分化型甲状腺癌的发病率显著增高,外科手术治疗的经验和认识也将逐步丰富和提高,双侧中央区淋巴结清扫术的优点将会越来越突出。因此建议,对于所有的分化型甲状腺癌均应行中央区淋巴结清扫;双侧分化型甲状腺癌应行双侧中央区淋巴结清扫;单侧分化型甲状腺癌应行同侧中央区淋巴结清扫,而对侧是否需要清扫,则应视患者年龄、病灶大小及病灶多发性、同侧中央区淋巴结转移阳性的数目多少,灵活决定对侧中央区淋巴结清扫,既要杜绝清扫不到位,也不宜过度清扫;在整个手术治疗过程中应重视对并发症及患者术后生存质量进行科学评估,在术中做到精准操作,术后做好随访。
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Clinic application of dual lateral central lymph node dissection in operation therapy of differentiated thyroid carcinoma
ZHANG Hong-mei1,2,YIN Le-ping3△
R736.1
B
1672-6170(2015)03-0157-05
2015-02-05;
2015-03-10)
△通讯作者,硕士生导师