涂阴肺结核流行传播特点与随访预后的文献结果分析

马艳 李亮 刘二勇 成诗明



·论著·

涂阴肺结核流行传播特点与随访预后的文献结果分析

马艳 李亮 刘二勇 成诗明

目的 回顾不同国家和地区涂阴肺结核流行传播的特点，涂阴肺结核治疗与不治疗随访后的结果、涂阴肺结核对密切接触者的感染危险，分析涂阴肺结核对结核病控制的影响。方法 由课题专家和检索人员讨论后确定检索词(6个检索词，分别为涂阴肺结核、痰涂片阴性、传播与流行、治疗及预后、接触者、随访)，共检索12个数据库3个卫生机构网站(世界卫生组织网、国家卫生和计划生育委员会及美国疾病预防控制中心)和搜索引擎Google Scholar。纳入发表于1960—2014年中的所有描述或评价涂阴肺结核流行及传播概况、治疗随访等资料和数据的文献，共检索到946篇文章(排除观点性文章、信件、社论、评论、文献目录、会议摘要等)，对符合条件的16篇文献进行分析。结果 涂阴肺结核不治疗进行18～65个月随访观察，患者痰菌转阳率为为40.0%(70/175)～57.9%(88/152)不等，死亡率为15.0%(50/334)；完成治疗后随访观察，患者痰菌转阳或胸片发生典型恶化者占3.9%(4/103)～32.7%(49/150)，死亡率为3.2%(2/63)～36.0%(54/150)；对涂阴肺结核患者的密切接触者进行筛查随访，潜伏感染率为9.1%(13/143)～79.4%(27/34)，5.7%(3/52)～9.0%(18/200)的密切接触者发展为活动性肺结核。结论 加强对涂阴肺结核患者的早期诊断和治疗管理，对减少结核病的传播、控制结核病疫情具有重要的流行病学意义。

结核, 肺/传播； 接触者追踪； 随访研究； 预后； 评价分析

有研究表明，在发展中国家每发现1例涂阳肺结核患者，约有1.22例涂阴和肺外结核病患者被发现[1]；相对于涂阳肺结核而言，涂阴肺结核的传染性是涂阳肺结核的22%[2]。虽然涂阴肺结核患者在传染的强度上低于涂阳肺结核患者，但由于涂阴肺结核患者占活动性肺结核患者的比例较大，故涂阴肺结核的疾病负担较重。世界卫生组织(WHO)年报表明，2012年全球共登记520万新发结核病患者，其中新发涂阴患者占36.5%(190万/520万)[3]；2013年我国涂阴肺结核患者占肺结核患者的60.1%[4]，不同国家涂阴肺结核患者的比例在15%～75%不等[5]。在结核病的传播和致病方面，涂阴肺结核也是不可忽视的。在一些高收入国家，13%～17%的肺结核患者都是涂阴肺结核传播的[2,6]；另外，在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的高流行地区，涂阴肺结核患者的预后较差，社会负担重[7]。尽管涂阴肺结核患者的社会负担很重，不过涂阳肺结核仍然是结核病防治的重点，并取得了明显成效；涂阴肺结核较涂阳肺结核患者在防控、诊断与治疗方面更为复杂，了解涂阴肺结核流行传播特点，对涂阴肺结核患者的诊断和治疗具有重要的流行病学意义，对完善涂阴肺结核控制策略是十分必要的。

资料和方法

一、文献的纳入与检索词

选取1960—2014年发表的与涂阴肺结核的传播、流行、预防、控制、治疗、随访及预后复发等相关的文献。中文检索词有6个，包括“涂阴肺结核、痰涂片阴性、传播与流行、治疗及预后、接触者、随访”。英文检索词与中文一致，包括“sputum-negative tuberculosis，sputum smear negative， transmission and epidemiology，treatment and diagnosis，contacts，follow-up”；用and或or连接各个检索词，结合各库的特点和要求分别制定相应的检索方式。

二、检索数据库

检索数据库包括综合性和专业性英文文献数据库，综合性中文文献数据库，以及卫生机构网站、Google 搜索引擎。

1.综合性英文文献数据库：PubMed、Scopus、ISI Web of Knowledge、ScienceDirect、Campbel l Library、Embase(1975—2012)、African Healthline。

2.综合性中文文献数据库：中国知网、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库。

3.卫生机构网站： 国家卫生和计划生育委员会、WHO及美国疾病预防控制中心。

此外，利用Google 搜索引擎查找未发表文献和弥补数据库的遗漏。

三、文献纳入排除标准

纳入标准为：(1)报告涂阴肺结核传播与流行、治疗与不治疗观察随访等有关的论文；(2)研究类型为系统综述、Meta分析、个案研究、观察性研究、病例对照研究及实验研究，仅纳入中文及英文文献。

排除标准为：(1)信息不完整或不清晰；(2)观点性文章、书信、文献目录等； (3)重复发表或同一研究。

四、 质量控制

本研究作为描述性系统综述，严格根据纳入和排除标准对选择文献进行筛选，所选用的资料进行严格质量检查、核对(包括资料完整性检查和正确性检查、文献全面检索、变量提取等内容)；根据本系统综述关键词等相关信息预先设计表格，以便进行文献中相关数据提取，主要包括涂阴肺结核感染、传播流行，以及随访复发、死亡等情况，从而保证研究的质量。

结 果

一、 文献检索结果

初检得到946篇文献，其中818篇与涂阴肺结核的流行传播、复发预后等无关，92篇属于观点性或评论性文章，20篇未能搜索到全文，最终纳入16篇文献，其中中文文献2篇，英文文献14篇。

二、纳入文献的一般情况

纳入文献的国家有印度、中国、马拉维、贝宁、英国、德国、南非、伊朗及尼泊尔等国家。纳入文献的研究人群包括涂阴肺结核患者、涂阴肺结核患者的接触者等。纳入的文献有涂阴肺结核接触者的感染发病、涂阴肺结核不治疗随访观察及治疗随访观察等。

三、涂阴肺结核治疗与不治疗患者的随访及其密切接触者的筛查情况

涂阴肺结核患者不治疗进行18～65个月随访观察，患者痰菌转阳率为为40.0%(70/175)～57.9%(88/152)不等，死亡率为15%(50/334)[8-12]；在完成治疗后随访观察，患者痰菌转阳或胸片发现病情恶化者占3.9%(4/103)～32.7%(49/150)不等，死亡率为3.2%(2/63)～36.0%(54/150)不等[13-19]；对涂阴肺结核患者的密切接触者进行筛查随访，潜伏感染率为9.1%(13/143)～79.4%(27/34)不等[20-23](表1)。

表1 16篇文献中涂阴肺结核患者治疗与不治疗的随访预后及其密切接触者的筛查情况

续表1

讨 论

当每毫升痰中有5000～10 000条抗酸杆菌时，痰涂片的敏感度只有50%～60%[24]，而每毫升痰中有10～100条抗酸杆菌时，痰培养就能检测出80%的结核病患者，相对于培养而言，痰涂片敏感度在30%～80%不等[25-27]。因此，涂阴肺结核存在一定的痰培养阳性比例。本研究发现，如果涂阴肺结核患者不予治疗，对其进行18～65个月随访观察，其细菌学转阳患者占40.9%～57.9%不等，其中可能存在一定比例的痰培养阳性患者。文献资料表明，由于13%～17%的活动性肺结核是由涂阴肺结核传播的，另外如果不予治疗转为活动性肺结核后，又将成为主要的传染源；因此，对于痰涂片阴性的肺结核患者，同时应进行痰培养、分子诊断技术(GeneXpert、 线性探针、基因芯片等)及免疫学诊断技术等诊断新技术，并结合胸部X线检查及临床表现进行综合诊断。但一些高负担低收入国家，涂阴肺结核的诊断主要依靠痰涂片、胸片、临床表现等进行诊断，此时应增加痰涂片次数及提高检查的综合质量保证措施，保证痰标本制片、染色的质量，同时多人参与读片等可提高检出率[28-29]。有研究表明1次痰涂片的敏感度只有22%～43%，随着查痰次数的增加其敏感度也在增加，当有 2 d 以上的2～3次痰涂片时，能检测出50%～70%的活动性肺结核患者[30]。Lambert 等[31]在埃塞俄比亚的一项研究表明， 通过采取高质量措施，在对涂阴患者进行复核后，使涂阳结核病患者比例由原来的48% 升至 65%。如 Chum等[32]研究发现，在坦桑尼亚基层采用显微镜检查的涂阴新发肺结核患者中，有 29%在国家参比实验室检查为涂阳患者。2005年我国政府将痰涂片阴性肺结核患者纳入免费治疗范围，提出成立涂阴肺结核诊断小组，提高涂阴肺结核的诊断质量[33]。但是，涂阴肺结核的诊断由于受到痰涂片质量、胸片质量及读片水平和一些辅助检查条件的影响，过诊和漏诊的问题不可避免[34-35]。

在非洲的一些HIV感染高流行国家，结核病的发病率成倍地增加[36-37]，涂阴肺结核患者报告率也有所增长[38]。在马拉维，涂阴肺结核患者几乎呈3倍的增加[39]；赞比亚的HIV感染率高达20%[40]，在一些像赞比亚这样低收入的高结核病负担国家，结核病主要靠痰涂片检查诊断。由于痰涂片敏感度较低，在缺乏有效的诊断工具的前提下，就可能导致患者的诊断延误。无论是患者还是医生诊断延误或治疗延误，都会导致患者的疗效降低、结核病患者的住院效果不好[41]，涂阴肺结核患者的预后较差[42-43]。本研究结果表明，在HIV感染高流行地区的涂阴肺结核患者治疗期间及其随访期间，死亡率达3.2%～36.0%不等[13-19]，痰菌转阳或胸片发生恶化改变者占3.9%～32.7%不等。因此，在HIV高流行地区迫切需要有更为有效的结核病诊断新技术来提高涂阴肺结核的检出率。

一些发达国家的研究表明，对涂阴肺结核的密切接触者通过胸片、结核菌素(PPD)试验、T-SPOT.TB及QFT-G试验等进行筛查有很好的效果；报告显示，患者分别是9岁男孩及15岁女孩的同学密切接触者中，分别有9.0%及5.8%发展为活动性肺结核，其密切接触者的感染率分别是42.5%及32.7%[20-21]。德国的一项调查报告，通过对1例18岁涂阴肺结核患者的143名接触者(接触者为医院的医务工作者)应用QFT-G试验进行筛查，有13例(9.1%)接触者为阳性[22]。另有研究表明，家中有涂阴肺结核患者的家庭密切接触者患结核病的危险性是家中无结核病患者人群的1.7倍[23]。由于涂阴肺结核患者占肺结核患者的比例高、对密切接触者也具有感染的危险，故加强对涂阴肺结核患者的早期诊断和治疗，将具有更为重要的预防和控制结核病流行的意义。

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(本文编辑：薛爱华)

Analysis on epidemic features and prognosis of smear-negative tuberculosis

MAYan*,LILiang,LIUEr-yong,CHENGShi-ming.

*CentralofficeofBeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

Correspondingauthor：CHENGShi-ming,Email：smcheng@chinatb.org

Objective Systematic review on epidemic and transmission features of smear negative pulmonary tuberculosis, and the results of these patients with and no after-treatment follow-up, their infection risk to close contacts, and to analyze smear-negative tuberculosis impact to TB control. Methods To determine key words by experts’ discussion, include smear negative tuberculosis/sputum-negative tuberculosis, sputum smear negative, transmission and epidemiology, contacts, follow-up, we searched 12 database, 3 health agencies websites (World Health Organization network, National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China and the United States Centers for Disease Control and Prevention) and search engines Google Scholar, Our inclusion criteria were research papers that describing or evaluating epidemic and transmission, treatment and follow up of smear-negative pulmonary tuberculosis, 946 studies (published in 2000—2013) were retrieved, except view articles, letters, news, editorials, reviews, bibliography and conference summary,16 full papers were included and analyzed. Results Sputum bacteria positive conversion rate was 40.0%(70/175)-57.9%(88/152), mortality was 15.0%(50/334) by 18-65 months follow-up for smear-negative pulmonary tuberculosis patients without trealment; sputum bacteria positive conversion or chest radiograph typicality changes accounted for 3.9(4/103)-32.7%(49/150) and mortality was 3.2%(2/63)-36.0%(54/150) follow-up after treatment; latent infection rate was 9.1%(13/143)-79.4%(27/34) in their close contacts and 5.7%(3/52)-9.0%(18/200) of close contacts developed active tuberculosis by follow-up screening. Conclusion To strengthen early diagnosis, treatment and management of smear-negative tuberculosis, is of epidemiological significance to reduce transmission and control tuberculosis epidemic.

Tuberculosis, pulmonary/transmission； Contact tracing； Follow-up studies； Prognosis； Evaluation analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.011

“十二五”国家科技重大专项(2014ZX10003001-002)

101149 北京市结核病胸部肿瘤研究所中心办公室(马艳)；首都医科大学附属北京胸科医院(李亮；)中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心(刘二勇、成诗明)

成诗明，Email: smcheng@chinatb.org

2015-04-03)