盐酸胺碘酮相关急性肝、肾、心功能异常及电解质紊乱一例

沈绍清，任浩洋，康丽媛

(中国人民解放军总医院海南分院药剂科，海南 三亚 572013)

盐酸胺碘酮相关急性肝、肾、心功能异常及电解质紊乱一例

沈绍清，任浩洋，康丽媛

(中国人民解放军总医院海南分院药剂科，海南 三亚 572013)

胺碘酮；可达龙；肝损伤；肾损伤；心功能异常；电解质紊乱；不良反应

胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，为目前临床应用最广泛的抗心律失常药物之一，可用于房颤、心房扑动、其他快速室上性心胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，为目前临床应用最广泛的抗心律失常药物之一，可用于房颤、心房扑动、其他快速室上性心率失常、快速室性心律失常、急性冠脉综合征和心衰及心脏围手术期等[1-2]。本品主要的不良反应(ADR)有肺毒性、胃肠道反应、肝损害、皮肤损害、神经损害、眼睛副作用、心脏毒性等[3]。其中，本品相关急性的脏器损伤可能是致命的ADR。本文拟通过报道临床中发现的1例胺碘酮相关急性肝、肾、心功能损害及电解质紊乱严重ADR，结合有关文献分析所发生的ADR与本品的关联性，探讨其可能的发生、发展机制及易患因素，并提出对此类ADR的预防与处理建议，以供临床安全、合理使用本品参考。

1 病例简介

患者女性，77岁，汉族，30年前无诱因间断出现咳嗽、黄痰伴气促症状，外院曾以肺部感染治疗好转，之后病情无规律反复。近日再次出现上述症状并加重，伴心悸，外院予“头孢菌素、氧氟沙星、参脉”等药治疗，效果欠佳，于2013年11月22日转我院治疗。患者既往患冠心病20年，未规律治疗。糖尿病5~6年，予门冬胰岛素注射液(笔芯)治疗。否认特殊病史及药物、食物过敏史，否认家族中传染病及遗传病史。无不良嗜好。入院完善相关检查：体温(T) 36.3℃，脉搏(P)150次/min，呼吸(R)20次/min，血压(BP)100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双肺闻及湿性啰音，心率(HR)132次/min，律不齐。血清白蛋白32.3 g/L，葡萄糖9.01 mmol/L，尿素8.9 mmol/L，钙2.05 mmol/L。血气分析：酸碱度测定7.454，氧分压测定71.8 mmHg，二氧化碳分压测定42.7 mm Hg，实际碳酸氢根测定29.2 mmol/L，剩余碱测定4.8 mmol/L，氧饱和度95.9%。心脏超声示左房、右房增大，左室正常高限；二尖瓣、三尖瓣返流；主动脉瓣少量返流；心脏整体收缩功能减低；检查过程中心律不齐。诊断为“双肺支气管扩张并感染；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)；心律失常、心房扑动；2型糖尿病”。

患者入院后予盐酸胺碘酮抗心律失常[本品(赛诺菲安万特制药有限公司，批号不详)300 mg+5%葡萄糖注射液50 ml，静脉泵入，10 ml/h(次日滴速改为6 ml/h)，tid]，先后予头孢他啶他唑巴坦和左氧氟沙星静滴抗感染，予沙丁胺醇、氨溴索及布地奈德雾化吸入改善呼吸道症状。患者于用药第4日(2013年11月26日)出现腹胀、恶心、呕吐、喘息、不能平卧，尿量急剧减少(600 ml，当日入量约2 000 ml)，HR106次/min，律不齐，下肢浮肿，颈部静脉略充盈。血生化提示：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)13 456 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)3 432 U/L，总胆红素(TBIL)36.1 μmol/L，直接胆红素(DBIL)27.26 μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH) 10 380 U/L，尿素氮(BUN)17.0 mmol/L，血肌酐(Scr) 179 μmol/L，尿酸(UA)630 μmol/L，肌酸磷酸激酶(CK) 386 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)149.0 U/L，CK-MB定量测定 28.79 ng/ml，脑利钠肽前体(pro-BNP)12.97 g/ml，钙(Ca)2.02 mmol/L，磷(P) 2.03 mmol/L，钾(K)5.83 mmol/L，钠(Na)127 mmol/L，氯(P)84.5 mmol/L。血气分析提示代谢性酸中毒。遂停止可疑药品盐酸胺碘酮及其他可能导致肝酶升高的药物，予还原型谷胱甘肽钠、复方甘草酸苷、促肝细胞生长素、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝、退黄等治疗，予碳酸氢钠碱化尿液、尿毒清护肾、呋塞米利尿等对症处理，并行床旁血滤治疗。通过积极的抢救和对症治疗1周后(2013年12月2日)，患者精神较前改善，腹胀、喘息明显减轻，已无恶心、呕吐，可平卧。复查血生化提示AST 58.2 U/L，ALT 276.9 U/L，TBIL 25.3 μmol/L，DBIL 18.66 μmol/L，LDH 186 U/L，Scr 60 μmol/L，BUN 8.8 mmol/L，CK-MB定量测定2.02 ng/ml，pro-BNP 1 060 pg/ml，钾3.57 mmol/L。患者使用胺碘酮前后及积极对症治疗后肝功能、肾功能、心肌指标及电解质水平变化情况详见图1~图4。

图1胺碘酮使用前后肝功能主要指标的变化

图2 胺碘酮使用前后肾功能主要指标的变化

图3 胺碘酮使用前后心肌主要指标的变化

图4 胺碘酮使用前后主要电解质的变化

2 讨 论

该患者使用胺碘酮前肝、肾、心肌功能各项指标及电解质水平及临床表现均未见明显异常，用药后相关指标急剧发生异常改变，同时出现腹胀、恶心、呕吐、喘息、不能平卧，尿量急剧减少等症状，表明ADR的发生与用药有合理时序关系。本品相关急性肝损害国内外已有报道[4-6]，可致肝脏转氨酶和胆红素等指标在短时间内急剧升高数倍至数百倍，此情况与有关报道[7]类似。肾、心肌损害及电解质紊乱虽尚未见报道，但停用本品并经积极救治和对症处理后，以上ADR症状明显缓解，相关指标逐渐趋于正常。由此推断ADR的发生很可能与可疑药品胺碘酮的使用相关。

结合本病例及有关文献分析，笔者认为此类ADR的发生可能与肝损害和肾、心脏损害及电解质紊乱有关。

2.1 肝损害的原因 (1)药物因素：①胺碘酮主要通过肝脏细胞色素氧化酶p450代谢，可加重肝脏代谢负担；②本品作为碘衍生物可在肝脏聚集，与间接胆红素的载体Y和Z蛋白结合而干扰其正常代谢而诱发黄疸[8]；③研究发现[9]，本品可导致线粒体膜上的细胞色素C释放而触发肝细胞凋亡；④有报道[10]认为本品所含助溶剂聚山梨醇酯80一方面通过抑制P糖蛋白及CYP3A4酶活性以抑制其代谢，使其浓集于肝脏而增加肝毒性，另一方面可增加肝细胞的通透性，致使转氨酶外漏及其降低血压作用导致肝脏灌注而使肝脏受损。(2)机体因素：①免疫因素：殷振华等[11]认为，对于某些特异质个体，药物分子可能作为一种半抗原与肝内特异性蛋白结合形成抗原，激发机体免疫应答而导致肝损害。②年龄因素：老年人肝脏机能减退，肝酶活力减退，肝细胞对胺碘酮毒性效应更为敏感。(3)疾病因素：患肺部严重感染性疾病时，由于肺通气功能障碍可引起低氧血症，导致机体组织缺氧，从而引发肝损害[12-13]；杨骄霞等[14]认为，心功能不全或快速性室性心律不齐者静脉滴注胺碘酮也易致急性肝损害。

2.2 肾、心脏损害及电解质紊乱的原因 胺碘酮有降血压效应，对于基础疾病较多的老年患者，可引起血流动力学和心脏射血分数的改变，造成或加重肾脏、心肌组织局部供血障碍，导致缺血缺氧性损伤。本品引发急性肝损害后，可能导致肝脏对多种药物的代谢能力明显减弱或不代谢，从而加重肾的排泄负担，导致肾损害。肾功能紊乱可能导致水、电解质代谢异常。电解质紊乱又可能诱发心率失常，加重心肌损害。上述ADR之间可能相互继发，互为因果，恶性影响。

2.3 关于胺碘酮的合理使用及此类ADR的防治建议 (1)把握用药指征：临床在应用胺碘酮前，应充分权衡患者状况，窦性心动过缓或房室传导阻滞、循环衰竭、严重低血压、呼吸衰竭、肝炎及对本品过敏者等禁用，老年患者尤其伴有基础疾病较多者应慎用。(2)关注相互作用：应尽量避免与易导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的药物(如Ⅰa类及Ⅲ类抗心律失常药、大环内酯类及喹诺酮类抗生素、D2受体阻断药、某些吩噻嗪类及丁酰苯类镇静药)、主要通过CYP3A4代谢的药物(如环孢素、他克莫司、三唑类抗真菌药、他汀类调血脂药)及有肝损害的药物(如大多数抗肿瘤药及抗菌药)合用。(3)加强用药监护：使用本品时，应准确把握剂量和输液速度，输注浓度大于2 mg/ml时，宜通过中央静脉导管给药，维持滴注速度不宜超过0.5 mg/min。应密切观察患者有无乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤和巩膜黄疸等全身症状，持续心电监护及血压监测，密切检查血生化，尤其对于老年人或患有肝病、心血管疾病的患者。(4)正确处置ADR：一旦出现疑似严重ADR症状或各项检验指标急剧异常变化，应立即停用本品及其他可疑药品，综合考虑各ADR之间的因果关联，积极采取全面的对症治疗措施，必要时配合血液透析治疗，加速本品的体内清除。应尽可能同时消除或遏止各个不利因素，以最大限度地控制和改善ADR状况。

本文对于胺碘酮相关的此类严重ADR有一定的风险提示和预警作用，但其为个案报道，尚不足于作为证据支持临床决策。笔者将在今后工作中继续关注与收集此类ADR临床实例和跟踪最新文献报道，对ADR与本品的相关性和ADR发生机制进行更加确切和深入的研究。

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R589.4

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1003—6350（2015）09—1388—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.09.0498

2014-09-18)

任浩洋。E-mail：renhy301@126.com