亚低温治疗急性缺血性脑卒中Meta分析

何骏驹，李承晏

(武汉大学人民医院神经内科，湖北 武汉 430060)

·循证医学·

亚低温治疗急性缺血性脑卒中Meta分析

何骏驹，李承晏

(武汉大学人民医院神经内科，湖北 武汉 430060)

目的系统评价国外亚低温治疗急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke,AIS)安全性和疗效。方法计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Ovid和Medline数据库(均截至2015年1月)，查找所有关于亚低温辅助治疗急性缺血性脑卒中的随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)的文献，同时手检纳入文献的参考文献。按Cohranne协作网系统评价方法进行评价，并与国内系统评价结果进行比较。结果纳入6个随机对照试验(252例患者)，6个试验进行死亡率随访，Meta分析结果显示亚低温治疗不增加远期病死率[RR=1.12，95%CI:0.62～2.05，P=0.70]。6个试验均报道并发症，主要的并发症是肺炎[RR=3.30，95%CI:1.48～7.34，P=0.003]，无严重并发症。国内研究显示亚低温治疗不增加病死率，但肺炎和心率失常风险增加，结果与本研究基本一致。2个试验采用NIHSS评分评估神经功能缺损(120例患者)的Meta分析结果显示，亚低温治疗未改善患者神经功能[WMD=0.78，95%CI:-0.22～1.77，P=0.13]；5个试验采用mRS量表评估神经功能预后结局(227例患者)的Meta分析结果显示亚低温未提高患者预后功能[RR=0.85，95%CI:0.56～1.29，P=0.46]。国内研究显示亚低温治疗可以改善患者神经功能预后。结论国内外Meta分析结果均提示亚低温治疗不增加远期的死亡率，同时不良反应较少，但亚低温治疗的有效性存在一定差异，需要进一步研究。

亚低温；缺血性脑卒中；Meta分析

脑卒中的发病率在逐年上升，现已经成为我国致死和致残的首要原因。缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%～80%，目前有RCT证据证明有效的治疗手段只有溶栓、抗血小板治疗和卒中单元。溶栓治疗时间窗有限(3～4.5 h)，大部分人送达医疗机构时已错过溶栓的最佳时间，抗血小板治疗主要是预防脑卒中复发，卒中单元只是同一种整合资源的手段，因此需要寻找其他安全有效的治疗方法。

亚低温治疗能有效减少心脏骤停、新生儿缺氧性脑病的死亡率，明显改善神经功能[1-3]。在急性脑外伤和心脏搭桥手术用亚低温治疗也取得了可喜的疗效[4-5]。因此亚低温在治疗缺血性脑卒中领域极具发展前景。国内外开展了一系列亚低温治疗脑卒中的研究，结论各异，故对亚低温治疗有效性和安全性进行系统的分析迫在眉睫。国内学者系统性分析普遍认为亚低温治疗有效降低AIS患者病死率，改善远期神经功能缺损，同时并发症较少[6-7]。然而近年Stroke杂志发表多篇随机对照试验[8-9]指出现有数据仅能初步证明亚低温治疗安全性，其有效性缺乏可靠证据，有待进一步验证。由此可见国内外亚低温研究结论存在一定的差异，基于此笔者运用循证医学方法对截至2015年1月已发表的英文随机对照实验进行有效性和安全性的系统性分析，并将分析结果与国内Meta分析进行横向比较，为临床决策提供参考，报道如下：

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过电子检索检索Cochrane Library、PubMed、Embase、Ovid和Medline数据库。检索时间为自建库以来至2015年1月的文献，语种为英文。我们采用PICOS原则(Participants，Intervention，Comparison，Outcome，and Study Design)确定检索词：[strokeOR "Stroke"[Mesh]AND “[hypothermia”OR"Hypothermia"[Mesh]AND[Randomized Controlled Trial-[Publication Type]OR"Randomized Controlled Trials as topic"[Mesh]]OR Controlled Clinical Trial]。为尽量避免漏查文献，采用网上检索及手工检索相结合的方法，对所检索的文献中提供的参考文献进行二次检索，如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者联系获取，以尽量增加纳入文献资料。由2名评价员独立进行检索，如遇不一致经讨论确定。最终纳入6个RCT[8-13]。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)已发表随机对照试验，语种为英文；(2)患者类型：成年急性缺血性脑卒中患者，符合缺血性脑卒中的诊断标准，经头颅CT或MRI证实，并排除出血；(3)干预措施：试验组采用亚低温治疗，余下治疗措施与对照组一致。(4)补充数据后重新发表的同一题材文献，纳入最新发表的文献研究结果。

1.2.2 排除标准 (1)试验组与对照组干预措施不同；(2)发表类型为“综述”、“信件”、“评论”、“社论”和“病例报告”的文章排除；(3)样本相关数据不全(4)重复发表

1.2.3 结局指标 主要结局指标：随访期末(至少随访一个月)的病死率。次要结局指标：①治疗结束或随访期期末神经功能缺损变化或改善情况，使用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)和改良Rankin评分量表(Modified Rankin Scale，mRs)。②不良事件：肺炎、心动过缓、卒中后出血、房颤和深静脉血栓等，评估至少出现一个上述不良事件的人数。

1.3 文献质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1版[14]中RCT试验偏倚风险评价标准评价纳入研究的方法学质量，其具体内容包括：①随机分配方案的产生，②分配方案隐藏，③是否采用盲法，④结果数据的完整性，⑤有无选择性报告研究结果，⑥无其他偏倚来源；“Low risk”表示低偏倚风险，“High risk”表示高偏倚风险，“Unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。

1.4 资料提取 由2名经过系统培训的评价员独立完成数据提取，然后交叉核对，若遇争议经讨论解决。提取内容包括研究对象的基本资料，研究条件，干预内容包括(亚低温治疗核心温度，起病至达核心温度时间，亚低温治疗持续时间)，结局指标，随访时间，病例退出原因和详细报告，涉及多组研究的RCT时，仅取与本文相关的试验组和对照组。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman5.0软件进行Meta分析。首先通过I2检验对同类研究的异质性进行评价，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究之间异质性可能性小，使用固定效应模型；反之P＜0.05，I2＞50%，使用随机效应模型。分类变量采用相对危险度(RR)作为分析统计量，定量资料采用均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)进行分析并计算95%可信区间(Confidence interval，CI)。通过亚组分析和敏感性分析寻找异质性可能的原因，根据核心温度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至达到核心温度的时间(≤12 h和＞12 h)和亚低温治疗持续时间(≤24 h和＞24 h)进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究特征 共检索到相关文献280篇，全部为英文文献。经阅读文题和(或)摘要后剔除明显不符合纳入标准的246篇。然后阅读全文和质量评价34篇后，进一步剔除重复发表、交叉的和不符合纳入标准的文献27篇，并排除了资料数据不全的1篇，最终纳入6文献[8-13]进行Meta分析。纳入研究一般情况和基线特征详见表1和表2。文献筛选流程，见图1。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的的偏倚风险评价 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，纳入的6个研究基线具有可比性，6项RCT均提及“随机”，其中2项RCT采用编号信封法，另外2项RCT采用计算机随机生成序列，余下其中1项RCT未报道分配方案。4个RCT采用了分配隐藏，余下2项RCT未进行具体分配方案描述。在盲法方面，仅有1个RCT采用了患者和治疗者双盲，其余盲法实施方案均未行详述；2个RCT报道了评价者盲法，其余4个RCT未提供评价者盲法实施信息。数据完整报道方面，4个 RCT报道了完整的结果数据，2个RCT文献数据完整性稍差。选择性报道方面，4个RCT对选择性报道的描述清楚详实，余下2个RCT选择性报道不清。具体的偏倚风险评估详见图2和图3。

2.3 安全性及疗效分析

2.3.1 病死率 6个随机对照试验中4个对照试验进行3个月随访，1个试验随访6个月，仅1个试验随访1个月。每个试验均详细报道试验期间病死人数和原因。结果显示亚低温组和常温组病死率差异无统计学意义(RR=1.12，95%CI：0.62～2.05；P=0.70)(图4)按照核心温度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至达到核心温度的时间(≤12 h和＞12 h)和亚低温治疗持续时间(≤24 h和＞24 h)进行亚组分析，两组病死率差异无统计学意义。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险图

图4 病死率森林图

2.3.2 不良事件 纳入试验均报道了不良事件，5个试验报道肺炎(发生率为3.2%～38.9%)，结果显示亚低温组治疗增加2.3倍肺炎发生风险(RR= 3.30，95%CI:1.48～7.34；P=0.003)，差异具有统计学意义；3个试验报道心动过缓，绝大部分发生在低温治疗期间，复温后即可缓解，但结果示亚低温治疗并不增加心动过缓风险(RR=1.48，95%CI:0.92～2.38；P=0.10)；6项RCT均报道卒中后出血转化，其中2个试验组[10、13]和2个对照组[9、13]各报道一例颅内大量出血导致脑疝死亡，结果显示两组出血发生率差异无统计学意义(RR=1.13，95%CI:0.66～1.94；P= 0.65)3个报道房颤，结果示房颤发生率差异无统计学意义(RR=0.97，95%CI:0.34～2.77；P=0.95)；4个试验报道深静脉血栓，结果示发生率差异无统计学意义(RR=2.74，95%CI:0.82～9.13；P=0.10)，见图5。

2.3.3 神经功能缺损改善情况 6个随机对照试验中5个可提取神经功能评分并进行合并分析。5个试验采用改良Rankin评分，共227例患者，mRS≤2视为神经功能预后良好。Meta分析结果显示两组差异无统计学意义(RR=0.85，95%CI: 0.56～1.29；P=0.46)(图7)；对核心温度(32℃～33.9℃和34℃～35.5℃)，起病至达到核心温度的时间(≤12 h和＞12 h)和亚低温治疗持续时间(≤24 h和＞24 h)进行亚组分析，均未发现明显的统计学差异，具体结果详，见图6。

两个采用NIHSS评分评估神经功能缺损试验，共120例患者。Meta分析结果显示低温治疗前两组NIHSS评分基线一致(MD=0.38，95%CI:-0.83～1.59；P=0.54)(图7)。2个研究均随访3个月，亚低温治疗组相比对照组治疗后NIHSS评分无明显改变(MD= 0.78，95%CI：-0.22～1.77；P=0.13)(图8)。

2.4 敏感性分析和发表偏倚 对文献进行敏感性分析，分别剔除单一研究数据后，关键的合并效应量RR或MD和CI值未明显受影响，结果不变，显示Meta分析结果稳定性较好。对每个单项分析使用漏斗图检验，未发现明显发表偏倚(图9)。

图5 并发症森林图

图6 神经功能预后良好(mRS 0-2)森林图

图7 治疗前NIHSS评分

图8 治疗后NIHSS评分

图9 病死率funnel漏斗图

3 讨 论

大量的动物试验已证明亚低温治疗缺血性卒中有效，它能有效的减少梗死灶的体积，从而减轻神经功能的缺损[15]。临床观察提示亚低温治疗脑梗死有效[16-17]。但目前仍缺乏大样本的随机对照试验。为确定亚低温治疗缺血性卒中的疗效和安全性，总结分析国外现有的高质量临床试验，以及比较国内外亚低温研究的差异，我们对国外亚低温治疗缺血性卒中临床试验的进行Meta分析，符合我们纳入标准的共6个临床试验。

随访期末的病死率是本系统评价的主要疗效指标，纳入研究的6个对照试验中，4个试验进行3个月的随访，1个进行6个月的随访，仅1个试验随访1个月，各组的病死率分别为27%[10]、21%[8]、11.8%[13]、0%[9]、8.3%[11]和12.9%[12]。死亡原因包括：大面积脑梗、急性心梗、心跳骤停、肺栓塞、多器官衰竭和严重的肺部感染。Els等[11]研究中全部纳入大面积脑梗死患者，其死亡率仍较低，其患者均接受偏侧颅骨切除术和较短的随访时间(1个月)可能是病死率较低的主要原因。对不同亚低温治疗参数进行亚组分析，结果显示亚低温组与常温组病死率无明显差异。结果与许晓宇等[18]研究基本一致。

亚低温治疗主要不良事件包括肺炎、心动过缓、卒中后出血转化、房颤和下肢深静脉血栓形成。肺炎(3.2%～38.9%)主要发生在低温治疗后数天内，随访期末均未发现肺炎患者，抗生素治疗有效。绝大部分心动过缓(8.3%～66.7%)出现在低温治疗期间，复温后心率恢复正常，试验组与对照组心动过缓的发病率并无明显差异。卒中后出血转化(0～32.1%)是缺血性卒中后常见的并发症之一，5项试验采用溶栓合并亚低温治疗，其溶栓后出血的风险增大，对照组出血率为0～26.7%，颅内出血导致死亡共5例，试验组3例，对照组2例，试验组与对照组发病率无明显差异。仅一项研究血管内降温治疗对照试验[12]发现一例新发房颤(5.6%)，对照组同时发现1/3的患者存在心动过速。3个开放对照试验报告下肢静脉血栓形成(3.2%～14.2%)，推测可能与血管内降温导管植入术和长期卧床等有关。徐晓宇等[18]指出亚低温治疗增加肺炎和心率失常的风险，喻敏等[7]研究结果显示亚低温不增加肺炎发病率，其两项研究均未对亚低温常见并发症进行详细分析，本Meta分析结果显示亚低温治疗不良反应少，临床应用安全。

5个随机对照试验采用改良mRS量表，2个试验采用NIHSS评分综合评价神经功能的预后，改良mRS量表评估神经功能试验同质性好(I2=0%)，总共227例患者，分析显示亚低温治疗未改善患者神经功能，亚低温治疗未能改善患者神经功能预后。管玉华等[6]研究认为亚低温治疗显著改善患者预后。根据不同亚低温参数对预后影响的亚组分析，横向比较了不同亚低温亚组对神经预后的影响，未发现最佳的亚低温治疗方案，同时纳入的受试者较少可能影响结论的可靠性。需要开展大样本的多中心的研究进一步验证亚低温治疗的有效性。

本文研究结果与近年国内系统分析结果存在一些相同和不同点。相同点如下：(1)国内外研究结果均证实亚低温治疗不增加患者远期病死率；(2)亚低温治疗不良反应较少，临床应用安全。不同点有：(1)国内研究全部纳入中文文献，受试者是中国人。本文全部纳入外文文献，试验对象非国人，因此存在人种和地域差异；(2)Meta分析的关键在于获取最佳证据，国内管玉华等[6]和喻敏等[7]采用Jadad评分标准评价文献质量，Jadad评分低于4分，属于低质量文献，以上两个研究均未剔除低质量文献，导致文献质量混杂，使其结果可靠性降低。许晓宇等[18]未对纳入文献进行质量评价，也使得其研究结果可靠性下降。本文本文采用Cochrane系统评价中RCT质量评价标准，严格控制文献质量，结论可靠性更高；(3)国外研究采用mRS量表和NIHSS评分评价亚低温治疗有效性，结果显示未能有效改善神经功能预后，管玉华等[6]采用神经功能缺损评分(NDS)评价，显示亚低温组评分减少5.91，预后改善显著。因此亚低温治疗有效性结论国内外仍存在差异，仍需进一步研究。

综上所述，国内外Meta分析均显示亚低温治疗不增加患者死亡率，同时不良反应较少，但亚低温治疗有效性结论仍存在差异，需要进一步研究。

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Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke:a meta-analysis.

HE Jun-ju,LI Cheng-yan.Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo assess the safty and efficacy of therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke.MethodsWe collected randomized controlled trials(RCTs),which compared therapeutic hypothermia with normothermia in patients with acute ischemic stroke,by searching Cochrane Library,PubMed,Ovid and Medline database (from inception to January 2015).The references of the included RCTs were also searched by hand.Meta-analysis was conducted based on the method recommended by the Cochrane Collaboration,and the results were compared to those of domestic systematic evaluation.ResultsA total of six RCTs involving 252 patients were eligible for meta-analysis,in which all patients accepted long term follow-up of mortality.Meta-analysis showed that therapeutic hypothermia did not result in increased long-term mortality rate[RR=1.12,95%CI:0.62～2.05,P=0.70].Adverse complications were reported in all the 6 RCTs,with pneumonia as the most common complication[RR=3.30,95%CI:1.48～7.34,P= 0.003].However,no severe adverse events were reported.Domestic studies showed no increase of mortality in hypothermia,but the risk of pneumonia and arrhythmias would be enhanced,which were consistent with our study.Meta-analysis of 2 RCTs(n=120),in which neurological deficits were assessed by NIHSS,demonstrated that hypothermia resulted in no improvement in neurological function[WMD=0.78,95%CI:-0.22～1.77,P=0.13].Meta-analysis of 5 RCTs(n=227),in which prognosis of neurological function were assessed by mRS,showed that hypothermia resulted in no significant improvement in the prognosis[RR=0.85,95%CI:0.56～1.29,P=0.46].Domestic studies indicated that hypothermia could improve neurological outcome in acute ischemic stroke.ConclusionOverseas and domestic studies all indicates that therapeutic hypothermia does not increase long-term mortality,with less adverse complications.However,further study is needed to confirm the efficacy of therapeutic hypothermia for neurological protection.

Hypothermia;Acute ischemic stroke;Meta-analysis

R743.3

A

1003—6350（2015）23—3563—07

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1289

2015-06-09)

李承晏。E-mail：lcy@medmail.com.cn