视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗进展

李小霞，游志鹏

(南昌大学a.研究生院医学部2012级； b.第二附属医院眼科，南昌 330006)

视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿的治疗进展

李小霞a，游志鹏b

(南昌大学a.研究生院医学部2012级； b.第二附属医院眼科，南昌 330006)

视网膜分支静脉阻塞(BRVO)是继糖尿病性视网膜病变之后最常见的视网膜血管性疾病。继发性黄斑水肿(ME)是导致患者视功能损伤最常见的原因。传统的治疗方法包括黄斑区格栅样激光光凝和以曲安奈德、地塞米松为代表的糖皮质激素类药物。近年来，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物及玻璃体视网膜手术成为新的治疗方法。本文就BRVO继发黄斑水肿(BRVO-ME)的治疗展开综述。

视网膜分支静脉阻塞； 黄斑水肿； 治疗； 综述

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是继糖尿病性视网膜病变之后最常见的视网膜血管性疾病[1-2]，最早于1877年首先由leber描述。

根据缺血程度的不同将BRVO分为缺血型和非缺血型。缺血型BRVO 的特征性表现为明显的视网膜毛细血管无灌注区，棉绒斑数量增多，视力下降明显，并有眼内新生血管形成；非缺血型BRVO实际上是视网膜静脉循环淤滞合并视网膜毛细血管的渗漏。需要注意的是，这2种分型并不是绝对独立的疾病，非缺血型BRVO经过一段时间可以转变为缺血型BRVO。视网膜出血、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离及黄斑水肿(macular edema，ME)均会导致BRVO视力下降[3]。其中，ME是BRVO最常见的视力损伤原因[2]。

BRVO的发病机制目前尚不完全清楚，可能的发病机制为：在动静脉交叉处，动脉挤压薄壁的静脉，使静脉管腔狭窄，在交叉点处易形成血栓，从而发生血管阻塞。全身危险因素有：高血压、糖尿病、心血管疾病、肾病、高脂血症及高龄等[4]；眼局部的风险因素有：原发性青光眼或高眼压症。

流行病学资料[5-6]显示，BRVO在人群中的发病率为0.3%～0.6%，并且随着年龄的增长，发病率增高明显。2009年全世界15个研究中心68 751个成年人(30～101岁)的研究[7]数据显示，BRVO的发病率为4.42/1 000，以此为标准来估计，全球60亿人大约有2 600万人患有BRVO。基于如此之大的发病人群，对BRVO患者采取有效的治疗是十分必要的。

临床上针对BRVO继发黄斑水肿(BRVO-ME)采取了不同的治疗方法，现就各种不同的治疗方法作一总结。

1 激光光凝治疗

黄斑格栅样激光光凝是治疗BRVO-ME的传统方法。在20世纪80年代，美国ETDRSCG提出格栅样光凝治疗ME[8]。格栅样光凝治疗ME的机制是光能被视网膜色素上皮的黑色素吸收，破坏缺氧区域的部分光感受器，使光凝部位产生粘连，从而使水肿的视网膜更靠近脉络膜毛细血管得到丰富的血供，促进水肿的吸收及视网膜功能的恢复[9]。同时，光凝可以破坏异常的毛细血管，减少其渗漏，促进ME吸收，减少新生血管的形成[10]。

美国视网膜分支静脉阻塞研究组(BVOS)研究[2]结果提示，激光光凝是治疗BRVO-ME的标准方法,格栅样光凝能提高60%患者的视力。对最佳矫正视力≤0.5的BRVO-ME患者，格栅样光凝组较未治疗组有明显的疗效，氩激光治疗组平均视力提高1.3行，而对照组平均视力仅提高0.2行；无灌注型患者疗效不明显，但预后优于不行格栅样光凝治疗的患者。国内已有多项研究[11-12]显示，格栅样光凝治疗组的视力明显好于对照组(口服活血化淤类药物)。

2 药物治疗

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素有很多特异性及非特异性效果，主要用来减轻炎症反应，减少水肿，抗增殖及抗血管形成。在眼科，激素既可以局部应用，如球周注射，也可以全身给药。局部使用糖皮质激素的缺点在于不能有效地将药物传递至眼后段，而全身使用糖皮质激素又会出现不良反应。目前用于治疗BRVO-ME的糖皮质激素主要有曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)和地塞米松。

TA是一种长效糖皮质激素，不溶于水的乳白色混悬液，它可以抑制花生四烯和前列腺素的生成，减少血管内皮生长因子(VEGF)的生成。TA治疗ME的机制有：1)抑制磷脂酶A2，抑制前列腺素的生成，降低了血管的通透性；2)激素以计量依赖的方式抑制VEGF的表达，结合辅助因子或基因启动子区，阻止VEGF mRNA的转录；3)抑制巨噬细胞的修复和吞噬作用，从而减少炎症介质的释放，减轻视网膜的损害。Gurram[13]报道，后Tenon’s囊下注射TA是一种治疗BRVO-ME有效的方法，并对24例非缺血型视网膜静脉阻塞患者(18例为BRVO，6例为视网膜中央静脉阻塞)给予后Tenon’s囊下TA(40 mg,1 mL)注射，1个月后，19例(79%)最佳矫正视力较治疗前提高5个字母(ETDRS视力表)，最佳矫正视力从治疗前30.08±10.16提高至40.21±8.93(P<0.05)；黄斑中心凹厚度从治疗前的(575.08±131.55)μm下降至(282.08±163.99)μm(P<0.05)。有3例患者术后眼压>2.8 kPa，经药物治疗后眼压恢复至正常。Jin等[14]等对50例BRVO-ME患者给予单一的TA(4 mg，0.1 mL，28只眼)及贝伐单抗(1.25 mg，0.05 mL，22只眼)玻璃体腔注射，发现TA注射组术后1、4及8周最佳矫正视力较术前最佳矫正视力有明显提高，术后1、4、8、12及24周平均黄斑中心凹厚度较术前明显下降(均P<0.05)；术后12、24周最佳矫正视力与术前比较差异无统计学意义(均P>0.05)。但是，Scott等[15]研究指出，BRVO-ME患者玻璃体腔注射TA与黄斑区格栅样激光光凝治疗比较，12个月后视力差异无统计学意义(P>0.05)，并且TA 4 mg组眼压升高及白内障发生率明显高于TA 1 mg组及黄斑格栅样光凝组。

地塞米松是一种长效的可溶于水的糖皮质激素，玻璃体腔植入的地塞米松装置(Ozurdex)于2009年经过美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗ME[16]。它是由包含地塞米松微颗粒的乳酸和乙醇酸组成可生物降解的复合物，通过22 G 注药装置，将地塞米松植入玻璃体腔内，植入后即开始分解；在植入后的前2个月快速释放，使得玻璃体腔内有较高浓度的地塞米松，后6个月缓慢释放地塞米松，维持玻璃体腔内地塞米松的浓度，最终被分解为二氧化碳和水。Moisseiev等[17]第1个对眼内植入Ozurdex后的长期安全性及有效性进行了报道，此研究对患者进行了28～67个月，平均50.5个月的随访，指出Ozurdex是一种长期安全有效的方法，患者的平均最佳矫正视力从术前0.68提高至0.47，黄斑中心凹厚度从术前的(496±162)μm降至(277±143)μm。

2.2 抗VEGF药物

VEGF家族是一类能促血管和淋巴管形成，增加血管通透性的同源二聚体的细胞因子，分VEGF-A、VEGF-B、VFGE-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子(PIGF)。其中VEGF-A被认为是诱导血管再生最有效的因素[18]。VEGF通过作用于血管内皮细胞表面受体VEGFR-1及VEGFR-2，在体内诱导新生血管形成。VEGF抑制剂主要通过拮抗VEGF促血管内皮增殖作用，抑制新生血管的生成，降低血管通透性，从而减少血管内成分的渗出，减轻组织水肿，达到消除水肿、减轻症状的目的。临床常用的抗VEGF药物有贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普。

贝伐单抗，最初通过静脉注射用于抗肿瘤新生血管，2004年获得美国FDA批准，成为治疗晚期结肠癌的一线药物。2005年，Rosenfeld等[19]第1次报道，玻璃体腔注射贝伐单抗治疗老年性黄斑变性及视网膜中央动脉阻塞引起的ME，取得了确切的疗效。因贝伐单抗缺乏可靠的实验数据，目前尚未得到FDA批准用于治疗眼部新生血管性疾病，但已有大量小型的临床研究对贝伐单抗治疗BRVO-ME做出了有效性和安全性的评价。Hikichi等[20]对89例BRVO-ME患者给予玻璃体腔贝伐单抗(1.25 mg,0.05 mL)注射，并进行了为期2年的随访观察，至少每3个月眼部检查1次，对于复发者再次给予1次玻璃体腔贝伐单抗注射，平均注射(3.8±1.5)次。经长期随访观察的结果表明，贝伐单抗对BRVO-ME持续有效，最佳矫正视力从治疗前的0.64±0.24(对数视力)提高至注射后1个月的0.39±0.22、注射后1年的0.33±0.21，并维持至2年后的0.32±0.21。

雷珠单抗，2010年经FDA批准上市，是第1个用于眼病治疗的抗VEGF药物。雷珠单抗治疗BRVO-ME的药物Ⅲ期临床研究显示，无论0.3 mg治疗组，还是0.5 mg治疗组，每个月1次雷珠单抗眼内注射，连续注射6个月，每个月治疗后最佳矫正视力及ME均较对照组均有明显改善，并且在治疗期间(7～12月)，按需给予雷珠单抗玻璃体腔注射，视力仍可得以维持[21-22]。国内多项临床研究也肯定了玻璃体腔注射雷珠单抗可显著地改善BRVO-ME患者的症状，如王淑静[23]对48例BRVO-ME患者给予单纯雷珠单抗玻璃体腔注射治疗，并随访观察3个月，31例(64.58%)患者ME、渗漏基本吸收或减轻，新生血管萎缩。

3 联合治疗

单一的格栅样激光光凝对持续性的ME疗效不明显，玻璃体腔内药物注射又存在多次重复治疗，增加眼内炎等并发症发生的风险。格栅样激光光凝联合玻璃体腔药物注射成为治疗BRVO-ME的趋势。多项研究[24-27]也表明，联合治疗较单一治疗效果更好。郑红梅[24]指出，玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑格栅样激光光凝治疗BRVO-ME，可以提高疗效，明显减轻视网膜水肿，较单纯激光光凝治疗能更有效地恢复患者视力，减少眼内注药的次数，降低了多次给药可能出现的并发症及医疗费用，是一种安全、有效的治疗途径。Ozkaya等[28]比较黄斑格栅样激光光凝治疗联合玻璃体腔注射曲安奈德(42例)和贝伐单抗(47例)，随访2年，2组患者平均最佳矫正视力较治疗前均有提高(均P<0.05)，但在治疗过程中(3、6、9、12、15、18、21及24个月)2组视力变化的比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。Azad等[29]对3组BRVO-ME患者分别给予黄斑格栅样激光光凝；雷珠单抗玻璃体腔注射1次，1周后行黄斑格栅样激光光凝治疗；雷珠单抗玻璃体腔注射3次，并在注射第1次1周后行黄斑格栅样激光光凝治疗。3组患者均随访观察6个月后，联合治疗组最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度的改善程度均优于单纯激光治疗组(均P<0.05)。

4 手术治疗

BRVO多发生在视网膜动静脉交叉处，因为此处视网膜动脉和静脉处于统一鞘膜内，动脉挤压薄壁的静脉，使静脉管腔狭窄，易在交叉点处形成血栓，从而发生血管阻塞。因此，视网膜动静脉鞘膜切开术成为治疗BRVO-ME的方法。Osterloh等[30]最早报道动静脉鞘膜切开术可提高BRVO患者视力。手术方法：经睫状体的平坦部玻璃体切割，剥离玻璃体后皮质，在手术前FFA检查指导下寻找动静脉压迫处(距视盘2—3 PD)并行鞘膜切开术，术中沿血管走形方向切开鞘膜，分离动静脉，提起动脉，可见静脉充盈增加，说明动静脉压迫已解除。

动静脉鞘膜切开术对反复多次激光光凝或玻璃体腔注药后仍持续存在的ME有较明显的效果。Yunoki等[31]研究报道，对BRVO-ME患者给予一次或多次贝伐单抗玻璃体腔注射后，反复出现ME的22例患者行25 G玻璃体切割术，术中用TA染色，保证玻璃体后皮质完全脱离，再撕除黄斑中心凹周围2.5～3.0个PD直径的内界膜。术后随访6个月,发现最佳矫正视力(BCVA)、黄斑中心凹的厚度(CRT)及距黄斑中心凹1 mm处视网膜厚度(MRT)均有明显改善，BCVA由术前的0.66±0.37(logMAR)提高至术后6个月的0.43±0.33(P<0.05)；CRT由术前的(480±140)μm 降至术后6个月的(327±78)μm(P<0.01)；MRT由术前(559±131)μm降至术后(378±88)μm(P<0.05)。Sohn等[32]对22例给予氩激光或玻璃体腔注射TA后复发或持续存在的BRVO-ME患者行玻璃体切割、内界膜撕除及动静脉鞘膜切开术，术后3个月BCVA及CRT较术前明显好转。并指出，玻璃体切割联合视网膜动静脉鞘膜切开术是BRVO-ME患者的治疗选择。吕林等[33]对6例BRVO患者的6只患眼采用了动静脉鞘膜切开进行治疗，结果显示，动静脉鞘膜切开术治疗BRVO能提高患者视力，改善静脉回流，减轻ME，但术后视网膜毛细血管的无灌注区的改善却不明显。

5 总结

黄斑格栅样激光光凝作为传统治疗BRVO-ME的方法具有技术成熟、治疗成本较低的优点，但对持续存在的ME效不明显。糖皮质激素价格低廉，较适合在发展中国家应用，但因需反复多次玻璃体腔内注药，增加了结膜出血、眼底出血、眼内炎、视网膜脱离等并发症的发生，其中注射TA明显增加白内障及高眼压的风险，并且抗VEGF药物目前费用较高，患者多不能承受其经济压力。已于2013年12月在中国上市的新一代抗VEGF药物康柏西普(朗沐)已经用于临床，因其初始3个月连续每个月玻璃体腔内给药1次后，患者视力显著提高，之后每3个月给药1次或者按需给药，能持续保持最佳疗效，且大幅降低用药频次，满足了个性化治疗需求，有望替代目前已经上市的进口抗VEGF药物。而视神经鞘膜切开术目前没有多中心的大样本研究，并且动静脉分离手术难度较大，手术过程中容易破坏静脉壁，增加玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等风险。因此，BRVO-ME的治疗还期待更进一步的病因、病理学研究，从根本上提供有效的治疗方法。

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(责任编辑：周丽萍)

2014-10-10

R774

A

1009-8194(2015)03-0098-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.03.042