中医药辨证论治对慢性心力衰竭神经内分泌细胞因子的影响及其研究进展

王 正 周 艳 杜 亮 杨从敏 李柄佑 金荣疆

（成都中医药大学·610075）

慢性心力衰竭（CHF）是由多种原因诱发心肌损伤，进而引起的心肌结构和功能的变化，是多种心脏疾病发展的最终阶段，其5年存活率与恶性肿瘤相仿，已成为21世纪最重要的心血管疾病[1]。我国现有慢性心力衰竭患者400万人，而这些人大多数是65岁以上的老年人。据我国50家医院住院病例调查，CHF患者住院率只占同期心血管病住院病人的20%，但死亡率却占40%[2]。现已公认为CHF发生发展的病理基础为心室重构，心室重构的确切机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，神经内分泌细胞因子的改变是影响心室重构的重要因素[3]。在慢性心力衰竭的防治中，西药治疗虽取得了一定效果，但毒副作用明显，临床应用受到很大限制，而中医药在辨证论治CHF方面显示了一定的疗效，并在此基础上探讨了对调节神经内分泌细胞因子的良性作用机制，现将有关文献综述如下：

1 慢性心衰时神经内分泌细胞因子的激活

早期神经内分泌的激活可增加心肌收缩力而使心排量增加，维持动脉血压和保证重要脏器的血流，对循环起短时的支持效应，但过度激活转而对心血管系统有损害，不仅使外周血管阻力增加，水、钠潴留，加重心脏的前后负荷，进一步加重心室重构，还可以直接损害心肌和加重心功能恶化，又进一步激活神经内分泌因子使心衰加重，形成恶性循环[4]。慢性心衰发生时，在初始的心肌损伤以后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统兴奋性增高，多种内源性的神经内分泌细胞因子激活，主要因子如下：

（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

RAAS的激活在CHF早期具有积极的代偿作用，但持久激活可使心脏负荷过重而导致心功能恶化。血管紧张素II（Ang-II）作为RAAS中起关键作用的因子可以促进心肌间质纤维化，引起血管平滑肌收缩，心室前后负荷增高，细胞凋亡，血管及心室重构。Ang-II还能作用于肾上腺皮质球状带，能够刺激其合成和分泌醛固酮（ALD),CHF患者血浆Ang-II和ALD浓度均明显增高，其中Ang-II增高更稳定，增高幅度与CHF的严重程度呈正相关，故Ang-II、ALD水平能反映CHF失代偿的严重状态[5-6]。

（2）内皮素(ET)

ET由血管内皮细胞产生和分泌，为迄今所知体内最强的缩血管活性多肽，其分泌增多又促使体内儿茶酚胺分泌增多，进一步加重外周血管及冠状动脉的收缩，加重心肌损伤和心功能恶化，形成恶性循环[7]。研究显示，慢性心衰时ET水平显著升高，且与Ang-II显著正相关，也提示心力衰竭时由于RAAS系统的过度激活，导致血管内皮受损，造成内皮依赖性血管舒缩异常，动脉阻力增加，加剧了心肌泵功能受损[8]。

（3）心房利钠多肽(ANP) 和脑利钠多肽(BNP)

ANP、BNP是由心脏分泌的具有利尿、利钠、扩张血管的内分泌激素，其表达是心肌对房室张力、心衰病理演变及心肌重构作出反应的标志，对于维护心血管系统结构和功能的自稳态有重要作用，其生理作用为扩张血管、增加排钠，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素等水钠潴留效应[9]。CHF时，水钠潴留，血容量增加，心房压力明显升高，压力刺激心房内ANP、BNP感受器，引起ANP、BNP释放增加。血浆中的ANP、BNP的浓度的高低与CHF的程度呈正相关。与正常人相比，CHF患者的BNP比ANP升高程度更明显，反映心功能不全BNP比ANP更敏感，因此血浆ANP、BNP为CHF的特异敏感指标[10]。

（4）炎症细胞因子

近年研究显示，炎症过程和细胞因子可能通过心肌细胞坏死或凋亡引起心肌进行性纤维化而参与CHF的发生和发展。白介素-6（IL-6）和肿瘤细胞坏死因子-a（TNF-a）是机体炎症反应和一系列病理生理过程中的重要炎性细胞因子，异常增高会导致免疫功能紊乱，TNF-a具有负性肌力作用，它与IL-6均参与心室重构导致左心室扩大，同时，参与CHF的发生[11]。实验证明，CHF患者的血浆TNF-a、IL-6水平升高，与CHF的严重程度相一致。 细胞因子与神经内分泌系统之间的交互作用，共存于CHF的发生发展的全过程。细胞因子与神经内分泌的过度激活、相互作用可以加速心功能抑制，导致CHF的恶化[12]。

2 中医对慢性心衰的认识

中医对CHF没有专门 的论述，该病相当于祖国医学“心悸”、“咳喘”、“心水”、“支饮”、“腹胀”等范畴[13]。从中医学角度看，CHF的形成过程是气虚-阳虚-淤血、水饮。气虚是本病的始动因素，这一阶段大致相当于慢性心功能不全的代偿期，患者无明显的症状，仅表现为运动难量减低，抵抗力下降等。气虚进一步发展则形成阳虚，阳气虚衰主要是心肾阳虚、肺脾气虚，气虚推动无力则形成淤血，阳虚不能运化则导致痰饮形成，这一阶段相当于CHF的失代偿阶段。淤血、水饮容易阻碍阳气，如此形成恶性循环，CHF病情逐渐发展，最终达到阳气虚脱的危重症[14]。

3 辨证论治利用神经内分泌指标研究慢性心衰的现状

目前国内尚无统一的CHF中医辨证分型标准，大多数临床研究采用《中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则》对慢性心衰进行分型，具体分为：心肺气虚、气阴两虚、心肾阳虚、气虚血瘀、阳虚水泛、痰饮阻肺[15]。

（1）心肺气虚证临床表现为：心悸，气短，乏力，活动后加重，身疲咳喘，面色苍白，舌质淡或边有齿痕，脉沉细或虚数[16]。罗飞[17]等采用“调和心肺，清热燥湿”辨证施治心肺气虚证CHF大鼠，予以人参总皂苷合黄连小檗碱对症治疗，实验表明其能明显降低CHF大鼠的血浆Ang-II水平，改善神经内分泌的异常激活，能明显降低血浆BNP水平，反映了其良好的治疗作用。

（2）气阴两虚临床表现为：心悸，气短，疲乏，动则汗出，自汗或盗汗。头晕心烦，口干，面颧暗红，舌红少苔，脉细数无力或结代[16]。李永民[18]等观察和营安心方对“气阴两虚”CHF大鼠神经内分泌的影响，发现模型对照组Ang-II、ET明显升高，与正常对照组比较差异有统计学意义（P<0.01)。和营安心方各剂量组的Ang-II、ET明显降低，大剂量组最为显著，与模型组对照比较差异有统计学意义（P<0.01～P<0.05).实验研究表明，“和营安心，平和阴阳”对于调整部分神经内分泌有良好功效。张一昕[19]等对气阴两虚CHF大鼠予以人参强心滴丸治疗，发现各剂量组大鼠Ang-II的含量明显减少，大剂量最为显著，因此表明“补心气、养心阴”可能抑制神经内分泌的部分因子从而达到治疗CHF疗效。

（3）心肾阳虚临床表现为：心悸，气短，乏力，动则气喘，身寒肢冷，尿少浮肿，腹胀便溏，面色灰青，舌淡胖或有齿印，脉沉细或迟[16]。廖月玲[20]等通过实验证明金贵肾气丸能明显降低心肾阳虚CHF大鼠血清中的ANP、BNP浓度，并可抑制血浆内皮素（ET）水平升高，改善血管舒缩功能。李永民[21]等观察益肾强心方对心肾阳虚证CHF大鼠神经内分泌的影响，发现益肾强心方大小剂量治疗4周后，可明显降低Ang-II含量，与模型对照组比较，有统计学差异（P<0.05），说明“益肾强心，调和营卫”对CHF神经内分泌有良好改善作用。

（4）气虚血瘀证临床表现为：心悸、气短、面色晦暗、口唇青紫、颈部青筋暴露，胸胁、满闷，胁下痞块或痰中带血，舌有紫斑、瘀点，脉沉涩或结代[16]。张艳[22]等观察强心通脉微丸对气虚血瘀型患者Ang-II的影响，发现强心通脉微丸剂量组的Ang-II有显著下降及左室功能情况都有明显的改善，说明“益气活血”的中药可能通过降低Ang-II水平，抑制RAAS系统的激活，提高心肌收缩力改善心肌舒缩功能从而改善患者的临床症状。郎中云[23]等发现安心颗粒对气虚血瘀型CHF大鼠血清TNF-a、IL-6有明显下调作用，提示有调控细胞因子的作用。杨志霞[24]等从中药有效成分配伍角度研究发现，中药黄芪多糖联合丹参酮可明显降低气虚血瘀型CHF大鼠血清中TNF-a、IL-6的表达，说明“益气活血”中药对细胞因子的产生和表达有一定的抑制作用。

（5）阳虚水泛临床表现为：心悸气喘或不得卧，咯吐泡沫痰，面肢浮肿，畏寒肢冷，烦躁出汗，颜面灰白，口唇青紫，尿少腹胀，或伴胸水、腹水，舌暗淡或暗红，苔白滑，脉细促或结代[16].王靓[25]等对阳虚水泛型CHF大鼠予以苓桂术甘汤治疗，实验证明，连续给药4周后，苓桂术甘汤各剂量组及卡托利普组大鼠TNF-a显著降低，与模型组相比差异显著（P<0.01），表明“益气活血、健脾化饮”可通过调节细胞因子网络，进而干预慢性心衰的病理过程，达到防治CHF的效果。刘强[26]等观察强心利水方对阳虚水泛型大鼠的神经内分泌影响，发现模型组的Ang-II、ALD、ANP和ET较对照组明显升高，差异有非常显著性（P<0.01），通过“温阳利水方”—强行利水方辨证治疗后CHF大鼠血浆中的Ang-II、ALD、ANP、ET明显下降，表明其可抑制CHF大鼠部分神经内分泌指标的过度激活，从而改善心脏功能。

（6）痰饮阻肺临床表现为：心悸气急，咳嗽喘促，不能平卧，咯白痰或痰黄粘稠，胸脘痞闷，头晕目眩，尿少浮肿，或伴痰鸣或发热口渴，舌暗淡或绛紫，苔白腻或黄腻，脉弦滑或滑数[16]。孙漫原[27]等观察瓜蒌薤白半夏汤对CHF属“痰浊壅塞、胸阳淤阻”的患者，发现其用药组的BNP有显著的降低作用。

（7）CHF在病机的发生发展阶段常常又多证夹杂：董川江[14]等观察参附母苓术汤对“阳气虚衰、血瘀水阻型”CHF大鼠神经内分泌影响，发现其各剂量组的Ang-II、ET均有显著下降，给药组与卡托普利组相近。其作用可能于抑制CHF大鼠的神经内分泌激活，降低大鼠血浆Ang-II、ET水平有关。关秀军[28]等对“气虚血瘀水停证”CHF予以芪参益气滴丸治疗，发现观察组TNF-a、IL-6、BNP均比对照组降低（P<0.05），提示具有“益气通阳，化痰利水，逐淤通脉”的芪参益气滴丸可通过调节细胞因子延缓甚至逆转心室重构过程，从而改善心脏功能。赵淑明[29]等采用“益气、活血、利水”方葶苈生脉方对“阳虚水泛、气虚血瘀证”CHF治疗，观察其TNF-a、IL-6与模型组比较表达显著减弱（P<0.01），说明葶苈生脉方能够通过抑制炎性细胞因子的表达，从而阻止或逆转心室重构，改善心功能，达到治疗CHF的目标。郭志华[30]等观察益心泰丸对CHF大鼠血浆中Ang-II、ALD有明显的降低作用，说明“益气温阳、活血利水法”对CHF神经内分泌系统具有调节作用，从而改善心衰患者的心室重构。

结语：综上所诉，CHF的中医辨证分型大都为气阴两虚、心肾阳虚、气虚血瘀、阳虚水泛这几类证型，其治疗方法主要集中在运用益气、养阴、活血、温阳、利水及补肾等方面，大量研究表明中医药在辨证论治的基础上能明显改善CHF患者或大鼠的神经内分泌细胞因子的异常表达，改善心功能，延缓或逆转心室重构。但是目前中医对CHF的诊断标准、辨证分型、药物治疗疗效缺乏客观的、量化的、统一的标准，不利于科研和药物的评价，，且研究以分析数据变化为主，而对作用机制研究不深入，因此需要设计更严谨的实验和更大规模的临床实验，以期更加全面、准确地揭示中医药辨证论治治疗CHF的神经内分泌因子的作用机制，为中医临床用药提供更为充分的依据。

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