Hyper－CVAD方案序贯治疗复发难治性淋巴瘤的临床研究

郭智 陈惠仁 杨凯 何学鹏 楼金星 刘晓东

Hyper－CVAD方案序贯治疗复发难治性淋巴瘤的临床研究

郭智 陈惠仁 杨凯 何学鹏 楼金星 刘晓东

目的探讨Hyper－CVAD方案序贯治疗复发难治性淋巴瘤的疗效和安全性。方法将24例复发难治性淋巴瘤患者，分为治疗组(Hyper－CVAD组)12例，对照组(自体造血干细胞移植组)12例，治疗组采用Hyper－CVAD方案序贯治疗3～4个周期以上，比较两组患者治疗效果。结果治疗组取得完全缓解6例，部分缓解4例，无效2例，完全缓解后复发2例;对照组取得完全缓解8例，死于并发症3例，部分缓解1例，完全缓解后复发4例，两组的无病生存率均为33．3%。结论Hyper－CVAD方案治疗复发难治性淋巴瘤安全、有效，疗效与自体造血干细胞移植相当。

Hyper－CVAD方案;复发难治性;淋巴瘤;自体造血干细胞移植;序贯治疗

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1092～1094)

自体/异基因造血干细胞移植可显著改善复发难治性淋巴瘤的疗效［1］，但是大部分患者因为各种原因不能行造血干细胞移植治疗，仍以GCP/ICE等二线挽救性化疗治疗为主［2－3］，我们采用Hyper－CVAD方案治疗复发难治性淋巴瘤，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 病例资料

北京军区总医院血液科于2010年1月至2014年1月收治24例复发难治性淋巴瘤患者，其中男性14例，女性10例，平均年龄26．6岁(16～46岁)，全部患者均经过病理、免疫组化等检查确诊，都符合《血液病诊断及疗效标准》中淋巴瘤诊断标准［4］，根据患者条件及是否意愿移植，分为治疗组(Hyper－CVAD组)12例，对照组(自体造血干细胞移植组)12例。治疗组原发病为弥漫大B细胞型4例，结外T细胞型3例，T淋巴母细胞型2例，伯基特淋巴瘤2例，套细胞型1例;对照组原发病为弥漫大B细胞型5例，结外T细胞型3例，伯基特淋巴瘤3例，T淋巴母细胞型2例，2组患者病例数基本相当，具有可比性，均为复发难治性淋巴瘤，多个部位淋巴瘤侵犯，均经过多个周期化疗未缓解或者缓解后复发进展，最终成为复发难治性淋巴瘤，疗效评价按照血液病诊断及疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)及进展(PD)。主要疗效指标为:影像学指标(CT/ECT/PETCT等);次要疗效指标主要包括:骨髓形态学检查、临床症状改善情况等。

1．2 治疗方法

治疗组应用Hyper－CVAD方案化疗，交替序贯应用A、B方案，A方案:环磷酰胺300 mg/m2，1/12 h，d1～3;长春地辛4 mg，d4，11;吡柔比星50 mg/m2，d4;地塞米松40 mg，d1～4，11～14天。B方案:氨甲喋呤1 g/m2，d1，结束12 h后四氢叶酸钙解救;阿糖胞苷2 g/m2，d2～3，序贯治疗至少3～4个化疗周期以上，化疗间隔约1个月左右。对照组未缓解直接行自体造血干细胞移植，预处理化疗采用经典的BEAM方案:卡莫司汀300 mg/m2，6 d;依托泊苷300 mg/m2，移植前第5～移植前第2 d;阿糖胞苷200 mg/m2，移植前第5～移植前第2 d;马法兰140 mg/m2，1 d。治疗组按计划进行足够周期的化疗，对照组在自体造血干细胞移植前进行干细胞动员、采集并冻存，预处理化疗结束后24 h分2天进行干细胞回输，移植后进行随访。

1．3 支持治疗

治疗组在普通病房进行化疗，如出现高热或者血象明显下降至粒细胞缺乏时可转层流床行全环境保护，对照组在百级无菌层流室进行预处理化疗，化疗前应用5－HT受体拮抗剂预防恶心、呕吐等消化道反应，化疗期间每天大量补液充分水化、应用碳酸氢钠溶液碱化，当白细胞水平低于2×109/L时口服肠道消毒剂，应用粒细胞集落刺激因子升白治疗，如果血红蛋白＜70 g/L、血小板＜20×109/L时输注成分血，出现粒细胞缺乏时经验性预防感染，出现发热选用广谱抗生素，积极收集血、痰、局部分泌物等进行细菌培养，根据药敏试验调整抗生素，密切监测血常规、肝肾功能。

1．4 随访

治疗组在至少进行2个周期以上化疗(每个化疗周期包括A、B方案)后进行病灶部位的影像学复查，评价治疗效果，如果经过2个周期化疗无改善，可判定无效，如果达到部分缓解水平以上可以继续完成1～2个周期以上的原方案巩固化疗。对照组在移植后1个月复查影像学检查来评价疗效，两组患者在治疗结束后定期随访监测，随访至2014年10月，统计两组组患者的治疗相关死亡率、有效率及无病生存率。

2 结果

治疗组(Hyper－CVAD组)和对照组(自体造血干细胞移植组)的患者病例资料相对平衡，具有可比性，总例数均为12例，完成序贯治疗或自体造血干细胞移植后随访观察，疗效评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)、疾病进展(PD)，有效率=CR+ PR。评价两组疗效，治疗组CR 6例、PR 4例、NR 2例，治疗总有效率83%，完全缓解后复发2例，最终4例无病存活，其余8例在不同时间死于原发病，无病生存率为33%。对照组CR 8例、PR 1例、NR 3例，无效的3例患者因预处理死于相关并发症，治疗总有效率为75%，完全缓解后复发4例，只有4例自体造血干细胞移植后长期存活，最终的无病生存率为33．3%。两组的无病生存率相当，生存曲线无显著差异(图1)。

图1 两组患者Kaplan Meier生存曲线

3 讨论

难治性淋巴瘤一般定义为常用化疗方案治疗2个周期以上无效或2次以上的复发，虽然大部分淋巴瘤已取得较好疗效，但仍有部分淋巴瘤经过一线/二线化疗未能取得缓解，部分患者缓解后出现复发，这种复发难治性淋巴瘤是临床治疗的重点和难点［5］，过继细胞免疫治疗是肿瘤免疫治疗的热点［6］，但对复发难治性淋巴瘤的疗效较局限［7］。复发难治性淋巴瘤也无统一的治疗方案，自体造血干细胞移植在复发难治性淋巴瘤中显示了肯定疗效［8］，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植已成为标准方案，但有限的适应范围和经济承受能力限制了其广泛应用，且自体造血干细胞移植后有较高的复发率和移植相关并发症。异基因造血干细胞移植是目前根治复发难治性淋巴瘤的最好方法［9］，但移植相关死亡率很高，最终长期无病生存率亦很低，幸存者长期面临着移植物抗宿主病或其他严重并发症的风险，最重要的是异基因造血干细胞移植受到移植单位技术水平及患者经济条件、供者来源等因素的限制［10］，我们应用Hyper－CVAD方案序贯治疗复发难治性淋巴瘤，显著提高了化疗的疗效与安全性，虽然减少了化疗相关死亡率，但与自体造血干细胞移植相比复发率并没有增加，总体无病生存率相当。

Hyper－CVAD方案是国际上治疗高度侵袭性非霍

奇金淋巴瘤的新方案，在套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞性淋巴瘤的治疗中均取得了较好的疗效［11－12］，相关临床报道均认为不良反应较为严重，我们按照标准剂量进行治疗，全部患者没有出现严重不良反应。在应用Hyper－CVAD方案中，该方案特点采用无交叉耐药的多种药物组成联合方案［13］，A方案通过连续三天分割使用环磷酰胺，环磷酰胺为大剂量分次给药，可以使药物有效治疗浓度持续72小时［14］，环磷酰胺是烷化剂类抗肿瘤药，具有双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。环磷酰胺进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺，对淋巴瘤细胞产生细胞毒作用，尽可能覆盖肿瘤细胞增殖周期，在杀灭肿瘤细胞的同时可以避免耐药的发生［15］。环磷酰胺结束后开始使用蒽环类、植物碱类化疗药为主组成的化疗方案，应用地塞米松可以更好地杀灭淋巴细胞并预防中枢神经系统受累或复发。B方案通过以阿糖胞苷、甲氨蝶呤为主的强化巩固化疗，起到更强大的控制淋巴瘤的作用，大剂量阿糖胞苷联合甲氨蝶呤可以更加有效地杀灭肿瘤细胞，还可预防耐药细胞的产生从而提高有效率，延长了总生存期，但化疗的毒副作用并没有增强。

总之，Hyper－CVAD治疗复发难治性淋巴瘤有较好的疗效，具有较高的完全缓解率和较好的无病生存率和总生存率，该方案明显降低了中枢神经系统的复发，化疗的毒副反应通过对症治疗可以安全渡过，Hyper－CVAD方案方案较为安全，是临床上值得推崇的治疗复发难治性淋巴瘤的化疗方案。综合我院单中心、小样本的结果，我们认为Hyper－CVAD方案治疗复发难治性淋巴瘤安全、有效，疗效与自体造血干细胞移植相当，值得临床广泛应用。

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Clinical Study of Hyper-CVAD Regimens Sequential Therapy for Relapsed or Refractory Lymphoma

GUO Zhi，CHEN Huiren，YANG Kai，et al．General Hospital of Beijing Military Area，Beijing，100700

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of hyper－CVAD regimens sequential therapy for relapsed or refractory lymphoma．Methods24 patients with relapsed or refractory lymphoma were randomly divided into the treatment group (Hyper－CVAD group)and the control group(autologous hematopoietic stem cell transplantation group)，each with 12 cases，the treatment group received hyper－CVAD regimens sequential therapy for 3～4 cycles，and clinical efficacy between the 2 groups were compared．ResultsDisease－free survival rates of the 2 group were 33．3%．In the treatment group，6 patients achieved complete remission，partial remission 4 patients，2 cases were ineffective，2 cases relapsed after complete remission，The control group has 8 cases of complete remission，partial remission 1 case，4 cases relapsed after complete remission and 3 cases died of complications．ConclusionHyper－CVAD regimen has equivalent efficacy with autologous hematopoietic stem cell transplantation regimen for patients with relapsed or refractory lymphoma．

Hyper－CVAD regimen;Relapsed or refractory;Lymphoma;Autologous hematopoietic stem cell transplantation;Sequential therapy

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．07．046

R733．4

:A

:1001－5930(2015)07－1092－03

2015－01－08

2015－04－08)

(编辑:吴小红)

100700北京军区总医院