下丘脑异常与抑郁症*

王晓乐 王东林

(杭州师范大学认知与脑疾病研究中心; 浙江省认知障碍评估技术研究重点实验室, 杭州 311121)

1 引言

抑郁症(major depressive disorder, MDD)是一种常见的情感性精神障碍, 主要表现为情绪低落、兴趣丧失、精力减退、思维迟缓、自我价值感降低、内疚自责、食欲不振、睡眠障碍等。这些症状可能会长期存在或反复发作, 严重者有自杀念头甚至自杀行为。抑郁症在一般人群中的终身患病率高达10%～20% (Kessler et al., 2005), 在内科疾病中也很常见(Mitchell et al., 2011)。MDD给患者带来社会功能损害(Sanderson, Tilse, Nicholson,Oldenburg, & Graves, 2007)和精神痛苦, 抑郁症患者自杀给家庭和社会带来巨大冲击(Séguin et al.,2006)。对抑郁症的发病机制已有大量探索, 其中,下丘脑在抑郁症发生的作用近年来受到关注成为研究热点。

下丘脑是调节情绪的关键脑区之一(Vandewalle et al., 2011), 又是连接应激与抑郁的枢纽, 其功能异常与抑郁症的发生有密切关系, 下丘脑及其下游神经内分泌系统的异常激活被普遍认为是抑郁症发病机制的最终共同通路(Bao & Swaab,2010)。下丘脑虽是人脑很小的一部分, 但却对神经内分泌系统和人体多种生理活动有重要而广泛的调节作用, 进而影响人的心身健康。已有的一些研究发现, 情感性精神障碍与下丘脑对认知、行为和内脏活动调节的异常有关联(Cousins, Butts,& Young, 2009; Elizabeth Sublette, Oquendo, & John Mann, 2006; Price & Drevets, 2010; Strakowski,Delbello, & Adler, 2005)。本文拟对下丘脑与抑郁症的发病机制方面的研究进展进行综述。

2 下丘脑的解剖学与生理学概要

下丘脑是间脑的一部分, 位于下丘脑沟的腹侧, 构成第三脑室侧壁的下份和底壁, 其边界不甚分明, 向下延伸与垂体柄相连(Collins, Neelin,Peters, & Evans, 1994), 人类下丘脑大小仅约4 cm3(Hofman & Swaab, 1992), 占人类脑容积的0.3% (Standring, 2008)。尽管下丘脑体积很小, 但却有着复杂的分区(Sawchenko, 1998)。一般分为前、中、后三个部分。前部又称视前上区, 位于视交叉上方。中部又称结节区, 位于漏斗的后方。后部又称乳头体区, 位于乳头体。

下丘脑有许多细胞核团, 这些核团的功能既有重叠, 又有区分(Nieuwenhuys, Voogd, & van Huijzen, 2007)。位于下丘脑前部的重要核团有室旁核(paraventricular nucleus, PVN)和视上核(supraoptic nucleus, SON), 其神经元可合成并分泌促肾上腺皮质激素释放因子/激素(corticotrophin-releasing factor/hormone, CRF/H)、抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)和催产素(oxytocin,OXT), 它们发出纤维构成下丘脑垂体束到达垂体后叶(神经垂体), 两核分泌的CRF、ADH、OXT沿此束流到神经垂体内贮存, 在神经调节下释放入血液循环。CRF刺激垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)的释放, 促进肾上腺皮质合成糖皮质激素(主要是皮质醇),调节应激反应和代谢过程等; ADH又称精胺酸血管加压素(arginine vasopressin, AVP), 主要调节水盐平衡和血管收缩; OXT促进子宫收缩和乳汁分泌。CRF、AVP、OXT都具有调节情绪的作用。来自下丘脑“促垂体区”正中隆起的激素可激发垂体前叶(腺垂体), 对腺垂体的分泌起特异性刺激作用, 称为释放激素(RH); 来自下丘脑其他部位的激素可抑制垂体前叶, 对腺垂体的分泌起特异性抑制作用, 称为抑制激素(IH)。下丘脑中间基底部分布着大量的促甲状腺激素释放激素(thyrotrophinreleasing hormone, TRH)神经元, 主要作用于腺垂体促进促甲状腺激素(thyrotropic- stimulating hormone,TSH)的释放。下丘脑的弓状核、内侧视前区和室旁核分泌促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasing hormone, GnRH), GnRH可促进腺垂体合成与释放促性腺激素, 进而促进性腺合成分泌性激素。下丘脑的外侧区是摄食中枢, 调节摄食行为; 下丘脑的前部是温度敏感神经元所在的部位,下丘脑后部是体温调节的整合部位, 能调整机体的产热和散热过程, 以保持体温稳定在一定水平。由下丘脑核发出的下行传导束到达脑干和脊髓的植物神经中枢, 支配植物神经调节内脏活动。下丘脑通过上述途径和机制, 调节体温、摄食、睡眠﹑生殖、水盐平衡、心血管活动、内分泌、免疫反应、新陈代谢、应激、情绪反应、内脏活动等多种生理过程(Baroncini et al., 2012)。下丘脑不仅是生理调节的重要中枢, 而且是情绪调节的关键脑区之一(Vandewalle et al., 2011)。

3 下丘脑结构的改变与抑郁症

下丘脑结构的改变, 无论发生在宏观水平或微观水平, 都可能关系到抑郁症的发生。Bielau等人(2005)对心境障碍的患者(9个抑郁症和11个Ⅰ型躁郁症患者)进行死后尸检发现, 与没有神经精神疾病的控制组相比, Ⅰ型躁郁症患者的下丘脑体积明显减小, 而抑郁症患者的下丘脑体积也有减小的趋势, 但是并没有达到显著水平。Schindler等人(2012)总结已有的使用死后尸检和活体人形态学测定的方法对心境障碍病人的下丘脑和邻近的第三脑室进行研究的结果, 认为心境障碍(单相和双相)病人下丘脑的体积减小, 而下丘脑视上核的体积却增大; 这与Bao, Hestiantoro,van Someren, Swaab和Zhou (2005)的发现相似,他们在心境障碍患者(8个抑郁症和5个双相情感障碍的患者)死后对其大脑进行免疫细胞化学的研究, 发现心境障碍患者的PVN体积显著大于控制组的。此外, 有动物研究发现, 与控制组相比,下丘脑腹内侧核损伤的大鼠表现出更强的应激逃避行为, 而PVN损伤的大鼠有更多的抑郁样行为(Aou, 2006)。也有研究发现抑郁症患者下丘脑某些核团内神经元的异常变化, 如Purba, Hoogendijk,Hofman和Swaab (1996)对抑郁症患者死后脑组织的尸检研究发现抑郁症患者下丘脑的PVN内表达AVP的神经元数目增加了56%, 表达OXT的神经元数量增加了23%, 并认为抑郁症或躁郁症患者的PVN内的这两种神经元的活动性增加可能与这些患者的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamicpituitary-adrenal, HPA)轴功能亢进有关; Zhou等人(2001)的研究有类似的发现, 即抑郁症患者下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)内AVP神经元数量增加, 而AVP的信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid, mRNA)的数量却减少,这提示抑郁症患者的SCN内AVP的合成、释放与转运之间的平衡发生了改变。有研究发现抑郁症和躁郁症患者组下丘脑PVN内的总的神经元数目与年龄匹配控制组的相比, 表现出选择性稳定的减少约50%, 这提示PVN内选择性的神经元减少可能是抑郁症临床行为表现的一个重要的神经生物学基础(Manaye et al., 2005)。研究者观测慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)下的抑郁模型组的大鼠, 发现其下丘脑PVN和杏仁核CRF阳性神经元及神经纤维密度显著高于对照组, 提示下丘脑PVN和杏仁核的CRF神经元可能对动物抑郁样行为的形成起着重要作用(Wang, Yan, Hofman, Swaab, &Zhou, 2010)。

4 下丘脑有关功能轴的改变与抑郁症

下丘脑有关功能轴, 除了上文提到的HPA轴,还有下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitarythyroid, HPT)轴和下丘脑-垂体-性腺(hypothalamicpituitary-gonadal, HPG)轴等。研究显示, 这些功能轴的活动异常与抑郁症的关系较为密切。

4.1 HP A轴的改变与抑郁症

已知正常情况下, 作为HPA轴的轴心下丘脑,其PVN分泌CRF和AVP刺激腺垂体分泌ACTH,进而促进肾上腺分泌糖皮质激素(主要是皮质醇),而皮质醇、ACTH的增多会负反馈抑制CRF和AVP的合成和释放, 从而确保各激素保持在适度水平。然而, 患抑郁症时下丘脑活动异常增加,PVN分泌过多的CRF, CRF刺激垂体分泌过多的ACTH, ACTH刺激肾上腺皮质分泌过多的皮质激素, 因而, 患抑郁症时整个HPA轴处于活动过度的状态。研究认为调节应激反应的HPA轴功能系统是形成抑郁症症状的一个主要通路(Bao, Meynen,& Swaab, 2008; Drevets, Price, & Furey, 2008;Price & Drevets, 2010), 而且HPA轴活动过度是抑郁症研究中最一致的生物学发现之一(Pariante& Lightman, 2008)。下丘脑是HPA轴的轴心, 其主要核团PVN分泌CRF, CRF可增加皮质醇的水平, 促使抑郁症的症状和体征的形成(Bao & Swaab,2010)。在抑郁或焦虑状态的动物, 下丘脑PVN中内分泌细胞的CRF免疫反应性增加(Mironova,Rybnikova, & Pivina, 2013)。

许多研究显示, HPA轴过度活动很可能决定了抑郁症的形成和发展(Barden, 2004; Holsboer,1999; Holsboer & Ising, 2008; Kathol, Jaeckle,Lopez, & Meller, 1989; Schatzberg & Kraemer,2000)。HPA轴功能异常是抑郁相关认知损害的神经生物学决定因素(Schlosser, Wolf, & Wingenfeld,2011)。抑郁症患者的唾液、血浆及尿液中皮质激素水平增高, 垂体和肾上腺的体积增大(Nemeroff &Vale, 2005; Rubin, Phillips, McCracken, & Sadow,1996)、海马的体积缩小(Colla et al., 2007); 大多伴有HPA轴亢进的抑郁症患者的地塞米松抑制试验表现为阳性, 尤其是在儿童期受过心理创伤的患者(Heim, Mletzko, Purselle, Musselman, & Nemeroff,2008); 有研究资料提示, HPA轴功能亢进不是抑郁症本身的结果, 而是患抑郁症之前就已存在的持久神经生物学异常, 与个体的幼年不良遭遇有关(Heim & Nemeroff, 2002; Sánchez, Ladd, &Plotsky, 2001)。动物实验不仅发现CUMS可使大鼠产生抑郁样行为并伴有HPA轴过度活动, 而且发现抑郁的大鼠下丘脑突触可塑性的变化(Ge, Qi,& Zhou, 2013)。O'Toole, Sekula和Rubin (1997)研究发现, 抑郁症患者ACTH基础水平升高, 其24 h分泌节律也出现了异常, 垂体体积也增大。Rubin等人(1996)的研究发现, 抑郁症患者垂体和肾上腺体积增大, 与正常对照比较, 抑郁症患者肾上腺皮质增生约38%, 增生程度与皮质醇的浓度相关, 随着抑郁症的恢复, 增生也随着皮质醇浓度下降而恢复。但是, Bhagwagar, Hafizi和Cowen(2003)临床研究显示, 抑郁症患者存在HPA轴功能亢进或高反应状态, 甚至在抑郁缓解之后仍然存在; 他们对已处于完全康复期的31例重性抑郁症患者进行了研究, 结果发现, 与31例健康对照相比, 康复期患者晨醒时唾液皮质醇浓度显著高于健康者, 提示重性抑郁症患者即使在疾病的临床康复期仍然存在HPA轴功能亢进, 使患者处于复发的风险之中; 对反复发作的MDD患者的纵向随访研究发现, 皮质醇浓度增加是患者的一种持久的特质, 与抑郁发作或缓解无关(Lok et al.,2012)。对老年抑郁症患者在晨醒时(T1), 晨醒后30分钟(T2)、45分钟(T3)、60分钟(T4)及晚上10点(T5)等几个时点留取唾液标本检测, 发现其在晨醒时有较高的皮质醇水平, 但皮质醇晨醒反应(cortisol awakening response)较弱, 说明老年抑郁患者处于高皮质醇状态, 且对晨醒应激的反应能力减弱, 提示老年人的HPA轴对应激变得不敏感,在长期乃至终身处于高皮质醇状态的基础上, 最终导致皮质醇昼夜节律性失调进一步加重(Rhebergen et al., 2015)。近来又发现伴有精神病性症状的抑郁患者也存在HPA功能轴的活动显著增加(Schatzberg,2015)。此外, Baeken等人(2009)对抑郁症的研究发现, 高频重复经颅磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, HF-rTMS)治疗后病人唾液皮质醇浓度显著下降, 提示HF-rTMS对治疗抑郁症有效可能是通过抑制HPA轴活动而取得的, 这从治疗角度反证了下丘脑神经内分泌功能异常在抑郁症发病中的作用。

4.2 HPT轴的改变与抑郁症

通常, TRH主要作用于腺垂体促进TSH的释放, TSH刺激甲状腺分泌甲状腺激素, 导致血中游离甲状腺激素浓度升高, 而TSH和游离甲状腺激素的增多又反馈抑制TRH的活性, 从而调控机体代谢, 维持神经系统、循环系统等的正常兴奋性。研究显示, HPT轴功能紊乱可能与抑郁的相关症状有关。最早在1972年有研究首次报告抑郁症患者在TRH刺激试验中表现出TSH对TRH反应减弱(Kastin, Ehrensing, Schalch, & Anderson, 1972;Prange, Lara, Wilson, Alltop, & Breese, 1972), 而且约有25% ～ 30%的抑郁症患者表现出TSH对TRH反应迟钝(Loosen, 1985; Loosen & Prange,1982)。一些研究已发现甲状腺功能标记物的变化与产后抑郁症相关(Harris et al., 1992; Kuijpens et al., 2001; McCoy et al., 2008; Plaza et al., 2010)。还有研究发现没有自杀史的抑郁症患者在早上8点和晚上23点TRH刺激试验表现出TSH对TRH反应迟钝, 而且不论是否有自杀史的抑郁症患者这两个时点TSH含量的差值均显著降低(Duval et al., 2010)。目前研究者更进一步认识到甲状腺功能和抑郁症之间的关系, 发现患有甲状腺功能减退的患者通常表现出抑郁症状, 如与TSH水平正常或升高的个体相比, TSH抑制的个体产生亚临床抑郁症的可能性更大(Kvetny, Ellervik, & Bech,2015), 反之亦然, 抑郁症可能伴随各种轻微的甲状腺功能异常, 而且通常也记录到TSH对TRH反应迟钝和脑脊液中TRH浓度升高(Hage & Azar,2011)。还有研究显示, 与单纯卒中亚组(汉密尔顿抑郁量表得分＜8分)相比, 卒中后抑郁亚组(汉密尔顿抑郁量表得分≥8分) 0～21天的血TSH水平较低, 在3个月时两亚组间血TSH无显著性差异,而且在第7天TRH刺激试验显示, 卒中后抑郁亚组的TSH反应明显比单纯卒中亚组的弱; 还有相关分析显示卒中后抑郁亚组患者血TSH水平与汉密尔顿抑郁量表得分之间有显著的负相关, 这些表明与普通脑卒中患者比较, 卒中后抑郁患者HPT功能轴的改变时间久、程度重, 这可能是出现卒中后抑郁的重要机制(蔡永良等, 2012)。也有研究发现, 产前血清游离甲状腺素3(free thyroxine 3,FT3)和游离甲状腺素4(free thyroxine 4, FT4)水平较低的妇女在产后第4天的抑郁得分较高, 并认为产后情绪障碍的发生与产前甲状腺功能相关, 且在正常情况下, 产前低水平的FT3和FT4与产后第一周情绪障碍的发病率增加有关(Lambrinoudaki et al., 2010)。虽然分娩后立即测量TSH的水平与产后5天或6周时自我报告的产后抑郁没有显著相关, 但是却与6个月时自我报告的抑郁症状有显著正相关, 同时还发现分娩时测得的游离甲状腺激素水平与产后5天自我报告的抑郁症状之间存在显著的负相关(Sylvén et al., 2013)。研究也发现甲状腺过氧化物酶自身抗体(thyroid peroxidase autoantibody, TPO-Ab)与抑郁症的特征标记(如艾森克人格问卷中神经质得分)存在正相关, TPO-Ab的出现可能是抑郁症易感性的标志物(van de Ven et al., 2012)。另外临床研究提示, 与患有其他精神疾病和躯体疾病的人相比, 双相情感障碍的患者特别是正在服用锂盐的患者有较高的TSH异常比率(Özerdem, Tunca, Çımrın, Hıdıroğlu, & Ergör, 2014),通过检测TSH水平, Wysokiński和Kłoszewska(2014)确认心境障碍(单相或双相抑郁)患者可能有更高的甲状腺功能紊乱的患病率。

4.3 HPG轴的改变与抑郁症

健康人GnRH促进性腺、垂体合成和释放促性腺激素, 进而促进机体性激素的释放, 以促进性器官的发育、维持正常的生理周期以及生殖活动。而当HPG功能轴紊乱时, 性激素水平下降,可致机体生理周期紊乱, 性欲减退, 甚至产生焦虑、抑郁等症状。Bloch等人(2011)的研究发现, 对处在体外受精转移周期的女性使用GnRH受体激动剂可以导致她们产生抑郁和焦虑症状; 这与Warnock, Bundren和Morris (1998)的研究结果类似, 他们发现应用GnRH受体激动剂治疗女性子宫内膜异位症时, 患者的抑郁症状增加, 且这种抑郁症状又可以通过服用舍曲林而得到有效的控制。此外, 低水平的睾丸酮(testosterone, T)与抑郁症间的因果关系本质虽然不确定, 但是许多性腺机能减退的男性患有抑郁症, 反之有些抑郁症病人同时患有性腺机能减退(Amore et al., 2012)。之前也有研究显示, 男性抑郁症患者的T水平下降(Margolese, 2000), 女性抑郁症患者血清雌二醇(estradiol, E2)水平显著低于正常对照组(Rasgon,Altshuler, & Fairbanks, 2001)。还有研究提示, 对某些围绝经期的抑郁症患者进行抗抑郁药治疗,使用雌激素替代疗法有抗抑郁的效果(Rasgon,Altshuler, Fairbanks, Dunkin, et al., 2001)。以上这些结果提示抑郁症患者可能存在HPG功能轴紊乱。有研究表明补充T可以增加健康女性其皮质-皮质间抑郁神经环路的功能连接(Schutter, Peper,Koppeschaar, Kahn, & van Honk, 2005) (所谓的“抑郁神经环路”指左侧前额叶皮层与右侧顶叶皮层之间的神经通路, 因有研究提示这一通路的功能连接降低可能是抑郁的敏感生理指标而得名), 对于抑郁症患者, 特别是伴有性腺机能减退或艾滋病的抑郁症患者及老年抑郁症患者, T可能有一定的抗抑郁作用(Zarrouf, Artz, Griffith,Sirbu, & Kommor, 2009)。由此可见, HPG轴的功能异常与抑郁症有一定的联系, 但目前的研究还不够充分, 应用性激素的抗抑郁治疗方法还有待临床更深入的研究。

5 下丘脑相关激素、受体及其基因、神经肽的改变与抑郁症

与抑郁症关系比较密切而且研究较多的激素、受体及其基因主要是CRF、糖皮质激素(glucocorticoids, GC)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)等。如果长期应激使HPA轴功能持续亢进, 过量的GC不断刺激GR使其受损。而受损的GR又不能有效抑制HPA轴亢进, 两者互为因果, 形成恶性循环, 损伤海马神经元, 导致以海马为重要组成部分的情感调节中枢功能失常,就可能引发抑郁症(Cowen, 2010)。早先Parker,Schatzberg和Lyons (2003)总结前人的研究提出,急性抑郁症是以下丘脑CRF、垂体ACTH和肾上腺皮质醇的分泌增多为主要特征, 而慢性抑郁症由于加强肾上腺对ACTH的反应和GC的负反馈作用这种补偿机制, 反而当ACTH水平下降时皮质醇水平仍然较高。另外, 有动物研究发现抑郁模型组的大鼠下丘脑的GR表达下调, 且与控制组大鼠相比其下丘脑CRF水平增加(Raone et al.,2007); 对老年无自杀病史的抑郁症患者死后尸检发现, 前扣带回和背外侧前额叶选择性的出现盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)含量和GRα受体与MR比率紊乱, 且在背外侧前额叶和下丘脑PVN内MR-mRNA水平和GRα/MR的比率成负相关, 这些改变可能导致了HPA轴过度活动, 因此成为抑郁症的病因(Qi et al., 2013)。临床研究表明, GR下调与抑郁症的发生密切相关;正常受试者口服单剂量地塞米松(dexamethasone,DEX)后激活GR, 负反馈抑制HPA轴活性, ACTH和皮质醇的分泌减少; 然而, 20%～50%抑郁症患者服用DEX后, ACTH和皮质醇的分泌没有变化(刘金梅, 史芳, 吕永宁, 2013), 这表明部分抑郁症患者的GR下调, 负反馈抑制作用减弱, 从而不能抑制HPA轴的活动。对精神病性的抑郁症研究发现GR和CRF1型受体都对精神病性症状的测量有重要作用, 而且CRF1型受体对抑郁症严重程度等级也有重要作用(Schatzberg et al., 2014)。对大鼠慢性给药全反式视黄酸(all-trans retinoic acid, ATRA)可导致下丘脑PVN内的AVP和CRF表达显著增加, 并促使下丘脑内CRF1型受体、雌激素β受体和MR转录水平显著增加, 而且这些受CRF控制的受体与大鼠抑郁有关的行为(如强迫游泳测验)高度相关(Cai, Li, & Zhou, 2015)。

此外, 抑郁症患者死后尸检证实, 抑郁症患者PVN中CRF mRNA水平明显增加, 而抑制CRF神经元活性的雄激素受体mRNA的表达却有明显减少, 这表明受体含量的不平衡可能导致了抑郁症的HPA轴的功能亢进(Wang, Kamphuis,Huitinga, Zhou, & Swaab, 2008); 而且患者下丘脑SON内的AVP基因的表达增加达60%, 这可能部分解释抑郁症患者的AVP水平增加的原因(Meynen et al., 2006)。Meynen, Unmehopa, Hofman,Swaab和Hoogendijk (2007)进一步研究发现与非忧郁型抑郁症患者相比, 忧郁型的患者下丘脑PVN内的OXT mRNA和SON内的AVP mRNA表达都显著增加; 且与健康控制组相比, 整个抑郁症组患者下丘脑SON内的AVP mRNA表达显著增加。还有实验表明, CRF和AVP受体的基因的单核苷酸多态性与抑郁症的危险因子相关, 而且性激素对CRF基因的表达有关键作用(Bao &Swaab, 2010)。近来有研究者认为, 依据CRF和AVP的致抑郁作用, 部分拮抗CRF和AVP的受体的药物可以用于抑郁症的治疗(Beurel & Nemeroff,2014), 使用AVP受体拮抗剂的实验已发现其有一定的抗焦虑作用而没有抗抑郁作用(Hodgson et al., 2014), 也有实验发现GR拮抗剂米非司酮可改善双相抑郁症患者的空间工作记忆(Watson et al., 2012)。另一方面, 对抑郁症模型大鼠下丘脑PVN的研究结果提示抑郁症不仅与雌激素减少有关, 且可能与其受体表达减少有关(林圣彬, 唐晓伟, 李伟, 鲁亚平, 2011)。然而, 也有研究发现抑郁症病人下丘脑PVN的CRF神经元上雌激素和雄激素受体表达增加, 而且其下丘脑内调控CRF神经元活性的许多其他受体也表现为平衡紊乱(周江宁, 闫雪波, 2008)。已知γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric, GABA)是一种主要的抑制性神经递质, 由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化而成,可减弱HPA轴的活性, 在抑郁症的发病机制中发挥着重要作用。对抑郁症患者死后尸检的研究发现, 生前患抑郁症的人脑PVN内的谷氨酸脱羧酶(65/67)免疫反应性细胞密度与控制组的相比显著减少达43%, 还发现抑郁症组的PVN内的谷氨酸脱羧酶(65/67)免疫反应性细胞密度和CRF神经元的数量呈显著的负相关, 而在控制组却没有发现这样的关系(Gao, Klomp, Wu, Swaab, & Bao,2013)。这样抑郁症的CRF神经元增多, CRF的合成和释放增多, 而同时抑制CRF活性的谷氨酸脱羧酶、雄激素受体、GR等受体的减少, 使得CRF进一步增多, 最终导致血液维持过高的皮质醇含量, 使HPA轴功能亢进。另外, 研究显示CRFR1基因单核苷酸多态性rs110402影响大脑对负性情绪刺激的反应, 这提示易于发展重度抑郁症的潜在机制(Hsu et al., 2012)。也有动物实验发现抑郁模型组的动物下丘脑内食欲肽和强啡肽含量减少(Nocjar, Zhang, Feng, & Panksepp, 2012), 以及食欲肽2型受体表达减少(Nollet et al., 2011), 这可能与抑郁症患者的食欲不振、睡眠障碍等症状有关。

6 下丘脑与其他脑区功能联系的改变与抑郁症

研究者不仅关注下丘脑在抑郁症的神经机制中的重要作用, 而且关注下丘脑与其他脑区的联系, 并尝试从整体的角度去阐释抑郁症的病理生理学机制。下丘脑与前额边缘网络(The Prefrontal-Limbic Network, PLN)联系密切(Bennett, 2011),主要接受来自该网络内的海马、杏仁核和前扣带回皮质(anterior cingulate cortex, ACC)喙部等脑结构的神经投射, 功能上也受这些脑结构的调节(Feldman, Conforti, & Weidenfeld, 1995)。在正常情况下, 海马和ACC喙部对下丘脑的净效应都是抑制下丘脑分泌CRF, 而杏仁核对下丘脑的净效应是促进下丘脑分泌CRF (Herman, Ostrander,Mueller, & Figueiredo, 2005)。患抑郁症时, PLN内一些脑区活动减弱, 而杏仁核和膝下ACC活动增强(Taylor & Liberzon, 2007)。有自杀企图的抑郁症患者的ACC灰质体积明显减少, 而杏仁核灰质体积则明显增加(Drevets, 2007; Drevets et al.,1997)。患抑郁症时糖皮质激素分泌增多, 可使杏仁核活动增强, 但可导致海马、前扣带回皮质喙部、腹内侧前额叶皮质(ventromedial prefrontal cortex,vmPFC)及眶额叶皮质(orbital frontal cortex, OFC)等脑区活动减弱(Dedovic, Duchesne, Andrews,Engert, & Pruessner, 2009)。总之, 在患抑郁症和糖皮质激素增多的情况下, 正常时对下丘脑有抑制作用的脑区活动减弱, 而正常时对下丘脑有促进作用的脑区则活动增强, 形成恶性循环, 结果导致下丘脑功能活动异常亢进。Price和Drevets(2012)也认为重度抑郁症和双相情感障碍与一个扩展的网络有密切关系, 该网络包括内侧前额叶和边缘系统、纹状体、丘脑和前脑基底部等结构。近来有功能磁共振成像研究发现, 伴有精神病性症状的抑郁症患者的下丘脑与膝下皮层(subgenual cortex)之间的功能连接下降, 且这两个脑区间的连接下降及皮质醇升高都与精神病性症状的严重程度关联, 提示此类型的抑郁症患者的下丘脑和膝下皮层之间的连接受到破坏, 这可能是皮质醇紊乱的原因, 也可能是结果(Sudheimer et al.,2015)。

7 小结与展望

以上研究提供了众多证据, 从不同角度说明了下丘脑与抑郁症的发生发展有密切关系。然而,下丘脑与抑郁症关系的研究仍存在一些不足。例如, 不少研究是以动物为研究对象, 通过动物抑郁模型来探讨下丘脑异常与抑郁症的关系, 因而这些结果不能直接反应病人的病理变化, 更不能直接应用于临床; 在以人为研究对象的研究中,大多是通过测量反映下丘脑功能的间接指标(如外周血相关激素等神经内分泌指标)来考察下丘脑与抑郁症的关系; 虽然也有研究对抑郁症患者下丘脑进行直接观察, 但使用的方法是对患者死后进行脑组织尸检, 所获得的证据尚不能反映患者活体状态下的病理生理变化。虽然确有一些研究使用了神经影像学手段研究抑郁症, 但未见以下丘脑为主要考察脑区、以探测下丘脑异常为主要研究目的的深入系统研究。可见, 以活体人为研究对象直接探索下丘脑功能异常与抑郁症关系的研究目前还比较缺乏。

使用功能磁共振成像技术对活体人的下丘脑功能的研究可能是理解抑郁症的病理生理机制的一个突破口。尽管由于下丘脑体积较小、位置较深, 其磁共振信号的信噪比相对较差等原因, 对其进行磁共振研究在技术上存在一定的难度, 但近年来已有研究证实人类活体下丘脑及其亚结构如PVN、下丘脑的腹内侧核、纤维等在磁共振上是可以识别的, 且已经将这些可以识别的下丘脑区域、核团和白质纤维束的精确位置标准化到蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)开发的解剖学坐标空间(MNI space)(Baroncini et al., 2012; Lemaire et al., 2011), 这为后续研究提供了可供参考的坐标位点。近来有研究者首次尝试通过聚类弥散加权成像数据描绘出健康人的下丘脑亚区的轮廓取得成功(Schönknecht et al., 2013)。有研究表明, 临床常规磁共振头颅扫描序列可发现下丘脑区的部分核团,如穹窿及前联合在T1W1及T2W1中均显示为结构清晰的低信号结构, 定位后发现室旁核在T1和T2的扫描中边界清晰; 而乳头体核只在T1W1中呈等信号, 边界清晰; 视上核在T1W1中呈等信号与周围核团分界欠清, 且在T2W1图像上显示为与周围灰质相同的等信号区(张锐等, 2013)。最近利用静息态功能磁共振来研究偏头痛, 发现与健康控制组相比, 偏头痛患者的下丘脑功能连接发生改变(Yang et al., 2015); 还有利用该技术研究肥胖或体重超重者的发现, 与健康正常体重的控制组相比, 肥胖或体重超重组的被试其OFC和伏隔阂与下丘脑内侧网络的功能连接更强(Kullmann et al., 2014)。这些研究表明, 以下丘脑为切入点, 利用功能磁共振成像技术研究活体人下丘脑在方法学上是可行的。

对抑郁症下丘脑的少量影像学研究已展示诱人的初步结果, 如Pinilla (2009)运用基于体素的形态学测量的磁共振技术研究急性期抑郁症患者,发现与健康组相比, 其下丘脑的体积显著减小;张婧、卢青、刘海燕、滕皋军和姚志剑(2011)在研究基因多态性对重性抑郁症患者全脑灰质密度的影响时, 将抑郁症患者和健康对照分为低、高活性基因型组, 经结构磁共振头部扫描, 发现重性抑郁症患者右侧下丘脑灰质密度显著降低。最近有研究发现, 给抑郁症患者服用抗抑郁药舍曲林8周后, 其下丘脑与某些脑区(前额叶背外侧、OFC、ACC、脑岛叶、壳核、尾状核和屏状核)的静息态功能连接比服药前显著增加, 而与另外一些脑区(额下回、额内侧回、扣带回、楔前叶、丘脑和小脑)的静息态功能连接则出现显著下降, 这提示抗抑郁治疗可能是通过改变下丘脑静息态的功能连接而达到治疗效果的(Yang et al., 2014),故而从治疗角度反证了下丘脑功能连接与抑郁症的关系。但总的来说, 目前国内外对抑郁症下丘脑的零散影像学研究尚不够系统、深入, 没有使用多模态影像学手段对下丘脑的结构和功能指标进行详细考察, 没有取得一致而清晰的结果。

显然, 对抑郁症下丘脑的影像学研究才刚刚起步, 存在大量空白未知地带, 现有的少数零星研究无法完整而系统地阐明下丘脑在抑郁症中有何特征性异常模式。归纳来看, 目前需要解决的问题有：下丘脑在抑郁症中的异常神经影像学征象到底是怎样的？抑郁症下丘脑异常神经影像学征象与其它相关脑区有何关联？抑郁症下丘脑异常神经影像学征象的稳定性如何？抑郁症下丘脑异常神经影像学征象与应激有何关系？未来研究可考虑从以下几个方面探讨下丘脑在抑郁症的发病中的作用：(1)运用多模态神经影像学手段系统地探讨抑郁症患者下丘脑结构特征和功能特征,寻找抑郁症下丘脑神经活动的异常模式; (2)探讨抑郁症患者下丘脑异常功能活动与其它脑区功能活动的联系; (3)探讨抑郁症下丘脑异常神经影像学征象的稳定性; (4)探讨抑郁症下丘脑异常神经影像学征象与应激因素及应激反应的关系。可以预期, 对抑郁症下丘脑活体结构和功能的系统探索如取得进展, 将会为抑郁症的早期识别和客观诊断提供依据, 为抑郁症病理机制的探讨提供重要线索。

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