抗菌药物致凝血障碍原因分析与对策

司继刚

(山东省淄博市中心医院药学部，淄博 255036)

抗菌药物致凝血障碍原因分析与对策

司继刚

(山东省淄博市中心医院药学部，淄博 255036)

目的 探讨抗菌药物致凝血障碍的机制及对策，为临床避免或减少抗菌药物致出血反应的发生提供参考。方法 对抗菌药物致血小板减少和凝血因子生成障碍文献报道和研究资料进行汇总分析，对其发生的原因进行探讨，寻找出抗菌药物致该类不良反应的规律和特点。结果 抗菌药物主要影响凝血的机制为：药物直接抑制骨髓巨核细胞致使血小板生成障碍，药物直接或通过免疫机制引起血小板的破坏增加，以及抗菌药物影响凝血因子的生成等。抗菌药物致凝血障碍可引起皮肤黏膜出血、胃肠道出血、泌尿道出血，甚至引起致命的脑出血。结论 临床应重视抗菌药物致凝血障碍不良反应，以预防为主，一旦发生，及时采取对策，首要是立即停用相关药物，绝对卧床休息，轻者可自行恢复，严重患者可应用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输注血小板、甚或血浆置换。抗菌药物致凝血障碍高危人群可预防性使用维生素K1注射液。

抗菌药物；凝血障碍；血小板减少症

抗菌药物是临床常用药物，其所引起血小板减少、凝血因子生成障碍，甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。其出血性不良反应的主要临床症状是皮肤黏膜出血(皮下瘀斑、紫癜)，胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。当人体内血小板计数(platelet，PLT)<100×109·L-1时，可确诊为血小板减少症[1]。现将抗菌药物引起血小板减少或凝血因子生成障碍的作用机制进行分析，报道如下。

1 致凝血功能障碍抗菌药物

1.1 β-内酰胺类抗菌药物 许亚梅等[2]报道头孢哌酮/舒巴坦钠静脉输注致严重凝血功能障碍1例。患者，女，86岁，入院实验室检查：血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)15.4 s，凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)82%，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.23，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)36.4 s，血小板142×109·L-1。因肺部感染合并慢性肾功能不全(尿毒症期)给予头孢哌酮/舒巴坦钠1.5 g，静脉滴注，tid。用药至第7天，实验室检查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血小板123×109·L-1。患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2 cm×3 cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400 mL，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素K110 mg，im，bid；卡络磺钠60 mg，静脉滴注，qd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。本例患者药物对血小板影响不大，主要是头孢哌酮/舒巴坦钠致凝血功能异常所致。

陈月等[3]报道服用阿莫西林母亲哺乳的婴儿出现血小板减少性紫癜。患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林0.5 g，tid，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT 4×109·L-1，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至 469×109·L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。

KSOUDA等[4]报道1例男性患者，40岁，有过敏性鼻炎史，因患扁桃体炎口服阿莫西林，每日服用2 g，2 d后躯干、腹部出现一过性的皮肤瘙痒症、眼结膜和面部发红，并出现发热症状，该患者又继续服用阿莫西林6 d，患者出现全身疲乏，血细胞计数显示PLT 4×109·L-1，其他血细胞比例正常，停药，行胸骨穿刺，确诊为血小板减少症，给予氢化泼尼松，服20 mg·d-1，po，治疗16 d后，PLT上升至 131×109·L-1。阿莫西林引起的血小板减少症，停药后多数能够恢复，只有极少数重症患者才需要输注血小板。该例患者发病原因很可能是免疫性因素。

1.2 氟喹诺酮类抗菌药物 苏丹等[5]报道1例74岁男性患者，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0.3 g，静脉滴注，qd。用药前查PLT 108×109·L-1，用药至13 d时PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至105×109·L-1。CHAUDHRY等[6]报道1例泌尿系统感染患者使用环丙沙星后引起血小板减少的病例，停药后血小板计数恢复正常。

1.3 糖肽类抗菌药物 研究发现，29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出[7]。10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6×109·L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。

SHAH等[8]报道1例60岁患者给予万古霉素3周后，PLT由治疗前的253×109·L-1降至6×109·L-1，停药后PLT逐渐恢复正常。

1.4 唑烷酮类抗菌药物 王虎军等[9]报道，3例男性患者，年龄46～91岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，bid。给药前PLT正常，治疗3～17 d后均出现血小板减少。PLT分别为95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2～9 d后PLT恢复正常。

BI等[10]报道，利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1～2 d。

1.5 其他药物 氯霉素、磺胺类药物是临床常见的引起血小板减少的药物[11]。抗结核药物如利福平也可引起血小板减少症[12-13]。夫西地酸钠致血小板减少也有报道[14]。

2 抗菌药物致凝血功能障碍机制

2.1 骨髓抑制作用 氯霉素、两性霉素B等抗菌药物具有明显的骨髓抑制作用，起病隐匿，可导致骨髓造血功能受损，骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。此类反应的严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。这类药物使用过程中应常规监测PLT，一旦发现血小板减少及时停药多可恢复，严重者输注血小板可奏效。少数情况下，氯霉素所致骨髓抑制，与剂量无明显相关性，导致持续骨髓抑制性血小板减少和全血细胞减少，停药后也难以恢复。

2.2 免疫性血小板减少 该病起病较快，主要与免疫异常有关，骨髓巨核细胞数正常或增加，但外周血循环内血小板破坏增加。抗菌药物诱发免疫性血小板减少症可分为以下两种情况[15]：①药物自身免疫性。代表药物是磺胺类药物，药物进入人体后首先与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。②药物的半抗原性。这类药物包括β-内酰胺类抗菌药物、大环内酯类药物等，抗菌药物作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。药物免疫性血小板减少症可能同时存在着上述两种机制共同作用的情况。

2.3 影响维生素K合成 人类维生素K的来源有二个方面：一方面维生素K由肠道细菌合成，主要是维生素K2，占维生素K来源50%～60%；另一方面从食物中来，主要是维生素K1，占维生素K来源的40%～50%。维生素K1和维生素K2药理活性基本一致。广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血[16]。维生素K是肝细胞微粒体羧化酶必需的辅助因子，参与凝血酶原前体中谷氨酸的γ-羧化反应，是肝脏合成凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的必需物质，还参与凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，其缺乏将使凝血酶原及相关凝血因子的合成减少而导致凝血障碍的发生。

2.4 影响谷氨酸γ-羧化反应 引起消化道出血的头孢菌素类抗菌药物多见有拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸γ-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血[17-18]。头孢哌酮/舒巴坦在头孢菌素类抗菌药物中引发出血的倾向较高，还可能与其主要经过胆道排泄进入肠道，肠道正常菌群受到抑制，导致维生素K合成减少有关，使用头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦的患者，建议每5 d做1次血小板计数及凝血时间监测。

3 原因分析

3.1 用药剂量和时间 抗菌药物致血小板减少或凝血因子生成障碍一般具有剂量依赖性，剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。临床治疗过程中，应尽量避免超量使用抗菌药物，特殊情况(如多重耐药菌感染)需大剂量使用时，应密切观察患者体征，做好血常规及凝血功能监测。抗菌药物引起的血小板减少因药物及其作用机制不同而异，时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1～2周发病，时间长者数周甚至数月发病。多数免疫性血小板减少症发生在用药24 h至7 d以内，骨髓抑制性药物多在疗程后期剂量足够时发病。

3.2 肝肾功能 肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。黄进等[19]对肾功能不全与肾功能正常患者应用利奈唑胺致血小板减少发生情况分析，肾功能不全组与肾功能正常组血小板减少发生率分别为59.1%(13/22)与28.6%(6/21)，差异有统计学意义(P<0.05)，提示肾功能不全是引起血小板减少的重要影响因素，这与利奈唑胺在肾功能不全患者中血药浓度较高有关。FUJII等[20]报道肾功能不全患者使用利奈唑胺血小板减少发生率为41%，而万古霉素的发生率为17%。头孢哌酮/舒巴坦钠原形经过肝肾排泄，在肝肾功能不全的老年患者中使用时应关注其较高的血药浓度可能导致凝血因子生成减少。

3.3 联合用药 药物的联合使用可影响抗菌药物对血小板的作用。沈珠等[21]报道，肝素和利奈唑胺联合使用可致严重血小板减少症，推测可能与两药对血小板的累加影响有关。对血小板有影响的药物如肝素、对乙酰氨基酚、阿司匹林、氯吡格雷等与抗菌药物合用时，可以增加血小板减少或凝血功能障碍的发生率；与肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物合用时，可因增加药物体内的浓度而增加出血的风险，抗菌药物联合使用会增加血小板减少的风险。

3.4 其他影响因素 抗菌药物所致血小板减少或凝血因子合成减少还与年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素有关。老年、消瘦体型、胃纳欠佳、重症感染等都是高危因素。感染性疾病尤其是中、重症感染，常直接或间接地影响患者消化道功能。进食减少可能导致维生素K摄入不足，同时也往往提示肠道功能受累，伴随肠道菌群失调而影响维生素K的合成与吸收[22]。

4 对策

临床使用广谱抗菌药物，应重视其可能引起凝血障碍的不良反应，预防为主，对于高危人群，如进食少、营养不良或肝肾功能不全的老年患者更应注意。一旦发现血小板减少或凝血酶原时间延长应及时停药，一般情况下会自行恢复。期间要减少活动，避免进食坚硬、辛辣刺激的食物，减少口腔黏膜和皮肤受刺激。当患者PLT<20×109·L-1时要绝对卧床休息，避免一切增加颅压活动，以免颅内出血危及生命。便秘者可口服液体石蜡或用开塞露，剧烈咳嗽者应用镇咳药，拔针时针眼按压时间要延长。密切观察患者皮肤以及大小便，查看是否有出血情况。

病情严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输注血小板，或血浆置换，出血量大时，应给予输血。糖皮质激素能抑制单核-吞噬系统功能，延长与抗体结合的血小板寿命；抑制抗体生成，抑制抗原抗体反应，减少血小板破坏，增加血小板有效生成，降低毛细血管脆性。应用糖皮质激素者注意保护胃黏膜。人免疫球蛋白可能通过封闭单核-吞噬细胞的Fc受体，抑制抗体产生，抑制抗体与血小板结合发挥作用。静脉滴注人免疫球蛋白时不宜过快，以免引起恶心、呕吐等不适反应。血小板浓缩液取回后尽快输用并观察有无输血反应。长期应用广谱抗菌药物时，为预防出血，必要时可给予维生素K1，并监测出血时间和PT[23]。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.016

2014-07-30

2014-10-08

R978；R969.3；R559

A

1004-0781(2015)06-0758-04

作者介绍 司继刚(1968-)，男，山东淄博人，副主任药师，硕士，主要从事药事管理和临床药学工作。电话：0533-2360358，E-mail：sjg1019@163.com。