原花青素对阿尔茨海默氏病预防作用的研究进展

廖 琴 杨 青孙译蔓

（湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128）

原花青素对阿尔茨海默氏病预防作用的研究进展

廖 琴 杨 青*孙译蔓

（湖南农业大学动物医学院，湖南长沙 410128）

阿尔茨海默氏病（AD）是老年人最常见的一种中枢神经系统变性疾病，患者出现认知与记忆能力逐渐退化，病程呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，最后导致死亡。至今，对于AD病因及其发病机制并不十分明确，目前，研究较为成熟且占主导地位的发病机理则是Aβ级联假说，即β淀粉样蛋白的异常沉积。本文综合国内外现有研究，综述了原花青素的生物学作用及其对Aβ生成代谢及神经毒性的影响。

阿尔茨海默氏病 β-淀粉样蛋白 原花青素

阿尔茨海默病（Alzeimer’s disease，AD）又名早老性痴呆症，由神经病理学家阿尔茨海默于1907年发现，是一种以记忆力衰退、认知出现障碍、行为和性格改变为临床特征的中枢神经系统退行性疾病。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，最终死亡。在我国阿尔茨海默氏病已成为导致老年人死亡的第四大原因。原花青素是一大类多酚化合物的总称，在多种植物中含量丰富，具有超强的抗氧化和清除自由基能力、抗炎抗衰老以及保护心血管等生物药理活性，在食品和药品领域广泛使用。许多研究表明，原花青素能有效预防和治疗阿尔茨海默病。

1 概述

阿尔茨海默病是常见的一种老年痴呆疾病，临床表现为认知和记忆障碍，行为及性格改变，日常生活能力进行性减退。随着我国进入老龄化社会，老年问题越来越成为社会关心的主要问题，其中危害严重的AD的发病率也逐渐升高，照顾AD病人和治疗疾病给家庭和社会造成了很大的精神和经济压力。

关于AD的发病机制现在仍不清楚，存在多种学说，例如Aβ级联假说、Tau蛋白学说和胆碱能学说等。其中Hardy（1992）提出的Aβ级联假说占主导地位，该假说认为，Aβ的生成和清除失衡是导致神经元变性和痴呆的起始因素。AD 的特征性病理变化为出现老年斑（senile plaque，SP）和神经纤维缠结（neuofibrillary tangle，NFT）及神经元缺失，其中SP的主要成分为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）。吴树亮（2004）等通过建立大鼠AD动物模型证明一侧侧脑室内慢性灌注Aβ1-24达28D时，神经组织中可出现SP及NFT，并引起大鼠学习记忆功能下降。

2 原花青素

原花青素（proanthocyanidins，PC）是广泛存在于日常食品或植物中的一类天然多酚类化合物，由不同数量的儿茶素和表儿茶素结合而成。最简单的PC是由儿茶素、表儿茶素或两者形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体直至十聚体。根据聚合度不同，通常将二聚体至四聚体称为低聚体，五聚体及以上称为高聚体，聚合度大于十的称为多聚体。Ou（2014）研究发现在许多含有PC的食物中，以高聚体为主，约40%可摄取的PC均为可吸收的单体或低聚体，在体内外发挥着多种生物学作用。

2.1 清除自由基和抗氧化活性作用

PC分子结构上酚羟基结构很容易被氧化形成醌类结构，使其对活性氧等自由基有很强的捕获能力。同时，PC还能与金属离子发生螯合反应，具有极强的抗氧化活性。Chen（2014）等研究印度塔树提取纯化的原花青素具有很强的抗氧化和抗酪氨酸酶活性。李春阳（2006）等研究发现原花青素的抗氧化活性分别是维生素E和维生素C的50倍和20倍，能有效清除人体内多余的自由基。此外，Li（2012）等从荔枝皮中提取分离的A型PC的二聚体和三聚体对自由基也具有很强的清除能力。

2.2 具有保护心血管系统的作用

Park等（2014）和Draijr等（2015等）研究发现原花青素可以治疗大鼠的自发性高血压在维持健康正常血压及血管功能有着重要作用，可通过抑制低密度脂蛋白氧化活性，保护血管内壁不受损害，从而有利于预防心脑血管疾病的发生。

2.3 抗炎功效

炎症过程中，当白细胞激活时，溶酶体蛋白酶分泌增加，同时产生大量活性氧。溶酶体蛋白酶和活性氧均能对血管弹性和内皮细胞膜造成伤害，胶原酶、透明质酸酶、弹性酶等能对血管内壁的组成成分如胶原和弹性蛋白等造成破坏。PC通过其抗氧化活性作用能够抑制这些酶的活性，发挥抗炎作用。Liu（2014）等研究发现PC可通过阻断内质网应激和核因子-kB介导的炎症途径提高铅诱发的认知障碍。Mahana（2015）等通过体内外实验发现OPC可抑制单核白细胞向巨噬细胞的分化，表明了原花青素能够抑制炎症反应。Yang（2014）等实验发现B型原花青素二聚体可抑制NLRP3炎性小体的激活，减少白细胞介素-1β的分泌，从而缓解血管内皮细胞炎症。

2.4 改善脑功能作用

唐瑛 等（2006）和孙静 等（2009）研究发现，原花青素对记忆障碍的小鼠记忆学习功能有不同程度的改善作用，改善小鼠睡眠。在AD大鼠模型中，王欢 等（2013）和蔡洪斌 等（2011）也发现，原花青素能明显改善AD模型大鼠的学习记忆功能和认知功能，降低海马神经元－氧化氮合酶（nNOS）表达及NO的含量，对神经细胞的凋亡有一定抑制作用，在一定程度上可益智抗痴呆。

3 原花青素对AD的预防治疗作用

大量研究证明Aβ沉积和神经毒性是导致AD的发病主要原因，因此减少Aβ的生成、清除体内的Aβ、抑制Aβ的聚集与沉积或阻断Aβ的毒性可在预防和治疗AD过程中起着决定性作用。研究发现具有多种生物学活性的原花青素在以上方面均有着重要的作用。

3.1 减少Aβ的生成与阻断其代谢途径

Aβ来源于Aβ前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的跨膜区域，通过APP淀粉样降解途径产生。Borroni 等（2003）对60例AD研究证明，AD患者血清总胆固醇水平高于正常对照组，且胆固醇水平与AD的严重程度有关。Refolo（2001）等研究表明过表达APP转基因鼠的胆固醇水平可调节Aβ产生，降胆固醇药可改善Aβ的沉积与血清胆固醇水平。因此，可通过调节胆固醇水平减少Aβ的生成，而原花青素对胆固醇有较强的降解作用，Ogino等（2007）研究表明苹果多酚（主要为原花青素）能够在大鼠肝脏和血清内抑制胆固醇氧化代谢产物诱导的脂质过氧化，并促进粪便中胆固醇和酸性类固醇的排泄。

3.2 抑制Aβ的自我聚集

Selkoe（2003）综述体内外研究表明Aβ在部分脑区的沉积对神经元具有毒性作用，导致神经元的功能障碍并诱导细胞凋亡。Mendel 等（2013）研究Aβ在平滑肌处沉淀，可逐渐取代血管壁上的平滑肌细胞引起血管中膜分层和微动脉瘤的形成，其在血管周边沉积则导致红细胞破裂引起小出血。Porat等（2006）发现植物中存在的多种多酚类成分包括原花青素可以通过其抗氧化活性或直接抑制Aβ42自我聚集保护神经。陈博凡等（2012）研究红景天属植物及其原花青素成分对酪氨酸酶及Aβ42聚集有直接的抑制作用。Ono等（2008）的研究也证明葡萄籽的主要提取物原花青素具有显著的Aβ聚集抑制活性，并体外表现出明显的神经保护作用。同样，Toda等（2011）的体外实验也证明原花青素对Aβ聚集的抑制作用约是苹果多酚的两倍，且在高浓度时是还可解离Aβ沉淀，此外，原花青素可以抑制Aβ诱导PC-12的细胞毒性，对神经的保护作用大于苹果多酚。

3.3 阻断Aβ的神经毒性机制

Aβ的神经毒性是由多种途径与多种机制共同参与作用的过程，包括炎症反应、氧化应激与自由基的生成、胆碱能影响等。PC可通过阻断Aβ的神经毒性机制来预防治疗AD。

脑代谢水平高，耗氧量大，抗氧化酶相对不足，易于受到氧应激和活性氧的损伤。在AD形成过程中，Aβ可能通过破坏钙稳态导致线粒体功能受损，使其产生大量活性氧自由基（ROS）。PC具有跨越血脑屏障的能力，可直接保护大脑中枢神经系统，它超强的抗氧化活性和清除自由基的能力，可抑制Aβ的神经毒性。Xu等（2009）测试发现莲房原花青素（LSPC）对由AD或年老因素导致的认知损伤有良好的治疗效果。谢朝阳等（2005）研究表明PC通过其抗氧化作用，可体外预防由Aβ25-35引起的PC-12细胞凋亡，提高细胞存活率。

AD的发生伴随着一个缓慢的炎症过程，活化的胶质细胞能够释放一系列促炎因子，如白细胞介素1（IL-1）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α）等，炎性产物在机体内持续增高形成慢性炎症。PC具有抗炎功效，可抑制蛋白酶活性，能保护心血管的完整性，消除Aβ在AD病理过程中引发的炎症，Wang等（2009）体内实验表明，葡萄籽提取物（PC为主要成分）可有效缓解AD模型小鼠脑部的炎症反应并能抑制Aβ的沉积。在体外实验中，Wang等（2012）研究表明PC干预可溶性神经毒素AβOs的产生。

乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是维持中枢神经兴奋与抑制平衡的主要神经递质，与记忆和学习密切相关。Auld等（1998）研究表明Aβ对胆碱能神经系统具有多重作用：可抑制细胞对胆碱的摄取，减少Ach的合成；抑制神经内源性Ach的释放；与胆碱酯酶形成复合物，毒性增强；降低GTP酶的活性，阻断M受体的信号传导，影响胆碱能神经的信号传导。PC能够调节细胞内的神经递质，保护胆碱能系统。Xu等（2009）实验表明PC可以修复胆碱酯酶活性，增加乙酰胆碱量。谢海 等（2008）实验发现PC能显著改善老年痴呆患者的脑功能，可能是通过调节脑内神经递质的含量，保护胆碱能神经起作用的。Wang等（2012）通过体外实验显示生物合成的PC代谢产物可修复基底突触传递，且PC单体可减少Aβ介导的大脑神经病变，修复大脑学习与记忆功能。

4 总结和展望

AD是一种多因异质性疾病，其病因和发病机制至今还不十分确切。其中，β淀粉样蛋白级联假说占主导地位，并且研究的较为成熟。越来越多证据表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。PC的抗氧化能力、清除自由基作用、抗炎等生物药理活性使得其在对Aβ生成、沉积和神经毒性的抑制等方面具有重要作用，能够有效预防治疗AD。但PC对AD的作用机理仍需进一步研究，以期为食品、药品的开发提供可靠的理论依据。

[1] Hardy，J A.；Higgins，G A.，Alzheimer’s disease：the amyloid cascade hypothesis[J].Science，1992，（256）：184-185.

[2] 吴树亮，金连弘，李竹琴，等.阿尔茨海默氏病动物模型的建立[J].解剖科学进展，2004，（10）：109-111.

[3] Ou，K.，Gu，L..Absorption and metabolism of proanthocyanidins[J].J Funct Food，2014，（7）：43-53.

[4] Chen，X X.，Liang，G.，Chai，W M.，et al.Antioxidant and antityrosinase proanthocyanidins from Polyalthia longifolia leaves[J].J Biosci Bioeng，2014，118（15）：583-587.

[5] 李春阳，许时婴，王璋.DPPD法测定葡萄籽原花青素清除自由基的能力[J].食品与生物技术学报，2006，25（2）：102-106.

廖琴（1995—），女，本科在读，动物医学专业。

杨青（1976—），女，教授。

“国家自然科学基金”（31272630）和“作物种质创新与资源利用重点实验室科学基金项目”（12KFXM02）。