多囊卵巢综合征患者流产病因与治疗相关研究进展

王续 周颖 胡海燕 吴效科

多囊卵巢综合征患者流产病因与治疗相关研究进展

王续 周颖 胡海燕 吴效科

本文以Polycystic ovary syndrome、abortion、pregnancy loss等为关键词检索Pubmed、Springer、MedBioWorld等数据库获得相关文献, 仔细阅读并总结所获得的文献。探讨多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者流产相关病因与治疗研究进展。结果显示PCOS患者具有较高的流产率, 流产原因与肥胖、高促黄体生成素(LH)、高雄激素、胰岛素抵抗、血栓形成倾向、雌孕激素受体改变、同型半胱氨酸血症等因素密切相关。因此针对PCOS基本本身病因及PCOS流产特有病因的治疗, 可以降低PCOS患者流产率。

多囊卵巢综合征；流产；病因；治疗

多囊卵巢综合征是一种以持续排卵障碍、高雄激素血症及胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)为特征的生殖内分泌常见疾病, 以不孕、多毛、无排卵及月经不调等为主要临床表现,同时伴有特征性的血清生化指标改变。PCOS患者流产率较正常女性高, 其病因并未完全探明, 目前研究表明主要与胰岛素抵抗、肥胖、血栓形成倾向等因素相关, 采用相应的治疗可降低其流产率。

1 流行病学

PCOS患者流产率的报道有很大的差异, 流产率在5％～81％不等［1］。Hudecova对1987～1995年间诊断为PCOS患者进行了长期的追踪, 将符合鹿特丹标准的病例纳入分析, 结果发现86.7％生育了至少一个孩子, 在生育过孩子的PCOS患者,73.6％至少有1次流产病史［2］。吴涢婷等［3］探讨PCOS不孕患者接受体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)助孕治疗后的妊娠结局, 以单纯输卵管因素接受IVF-ET助孕治疗的单胎妊娠患者400例为对照组, 比较两组患者治疗周期的自然流产率, 结果显示PCOS组流产率为26.0％ (52/200, 明显高于对照组的10.2％(41/400), 差异有统计学意义(P＜0.05), 说明IVF-ET是PCOS不孕患者的有效治疗方法, 但流产率也显著升高。

2 常见病因及治疗策略

2.1 高LH血症 LH升高是PCOS一项重要的生化特征,早在20年前研究就表明81％复发流产PCOS患者发现LH分泌异常, 异常升高的LH影响了卵泡或内膜发育导致流产的发生［4］。多种治疗方式可以降低PCOS患者LH水平, 目前研究较多的为二甲双胍治疗降低LH水平及其机制［5］。

2.2 胰岛素抵抗、二甲双胍与流产的关系 诸多文献已经报道IR是PCOS流产的重要原因, 胰岛素稳态模型评价流产患者孕前胰岛素抵抗指数往往高于正常对照组, 因此IR与复发性流产也密切相关［6］, 亦有研究表明IR增加ART自发流产的风险［7］。

PCOS IR的治疗常采用胰岛素增敏剂, 二甲双胍为临床最常用的胰岛素增敏剂,最近的研究表明对于孕妇及胎儿是有益的, 甚至被推荐在晚孕阶段使用［8］。张翠莲等［9］将PCOS患者分为三组, A组孕前服用二甲双胍500 mg t.i.d.至诊断妊娠即停药, B组服用至妊娠8周, C组服用至妊娠12周,结果显示：三组治疗前后流产率分别为A组的流产率(20％ VS4％), B组的流产率(40％ VS8％)和C组(32％ VS4％), 均显著下降。张映红［10］将98例PCOS(均为高胰岛素血症)妊娠患者和110例正常妊娠妇女比较, PCOS组孕前及整个孕期均接收二甲双胍治疗(1700～3000 mg/d)治疗, 结果发现孕前及整个孕期单用二甲双胍治疗, 可显著降低流产率、妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病, 而子痫前期、Apgar评分、出生体重、身高等无明显差异, 也未发现对胎儿有严重的毒副作用。苏恒香等［11］评估了PCOS患者孕前及整个孕期二甲双胍-饮食疗法是否能降低前3个月流产率和提高妊娠结局,结果显示, 试验前该76例PCOS患者共有36例流产(47％)、40例活产, 试验后该76例PCOS患者有14例流产(18％)、62例活产, 试验前后比较具有统计学差异。而早产、妊娠期糖尿病、子痫前期、巨大儿等在试验前后无明显差异, 说明孕前及整个孕期采用二甲双胍加饮食控制可降低流产率和不良妊娠结局。但辛俊英［12］对7个随机对照试验(截止2008年6月)的系统评价表明, 孕前使用二甲双胍并未降低PCOS患者流产风险。

覃远远等［8］探究其作用机制发现二甲双胍可以激活应激调节通路, 通过LKB1介导的腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK信号通路可通过多种方式对抗应激, 在胚胎种植期起重要作用。应激因子通常在营养不良、糖尿病、低氧的情况出现, 应激因子可能导致自发性流产或其他并发症的发生。应激相关通路的调节对于改善种植期应激反应有重要作用。此外, 高胰岛素血症导致高雄激素血症也是导致流产的重要原因［13］。

2.3 血栓形成倾向 施晓波等［14］研究了复发流产(recurrent pregnancy loss, RPL)PCOS患者血栓形成倾向异常的发生率。该研究纳入了184例具有RPL病史的病例, 其中92例诊断为PCOS,92例非PCOS, 结果显示70.7％RPL-PCOS患者具有血栓形成倾向异常, PCOS患者血栓形成倾向发病率显著升高导致流产率升高。高贵花等［15］探讨了PCOS患者和非PCOS患者血栓形成倾向与RPL的联系。作者纳入了240例研究对象分为Group1(孕20周内≥3次RPL的PCOS患者60例)、Group2(无RPL病史的PCOS患者60例)、Group3(有RPL病史的非PCOS患者60例)、Group4(正常妇女60例),因此得得出结论, 高胰岛素血症、HH差异、高雄激素血症、APCR、APCR均与PCOS-RPL相关。

有关PCOS流产血栓形成倾向的研究现已深入到基因水平。M2 haplotype of ANXA5基因已经被认定为RPL和血栓形成倾向相关妊娠并发症的危险因素。黄卫娟等［16］探讨M2 haplotype of ANXA5 基因在PCOS复发流产中的作用。本研究检测了100例PCOS患者、500例育龄妇女、533例随机抽取的正常对照人群M2/ANXA5的基因型。M2 haplotype 携带者RPL风险是育龄妇女的3.4倍, 是随机人群的2.1倍。PCOS患者原发性RPL和继发性RPL的相对危险度分别为2.3和3.3。因此, M2/ANXA5可能是PCOS-RPL的独立危险因素。血栓形成倾向和低纤溶相关基因突变与复发性流产和PCOS相关。

3 小结

综上所述, 通过对近5～10年的文献阅读, 造成PCOS流产的原因众多, 发现其研究主要集中在二甲双胍改善胰岛素抵抗以及肝素改善血栓形成倾向这两方面。PCOS本身是一种多因性疾病, 与遗传、基因多态性、环境等众多因素密切相关, 其疾病发生机制目前尚未完全探明, 因此在治疗上尚存在一定的困难, 针对PCOS疾病本身的治疗可以降低PCOS流产率。而PCOS流产的病因更为复杂, 在治疗PCOS疾病本身的同时, 针对PCOS流产特有病因的治疗将进一步降低流产率。

［1］任文凯, 马其江, 李淑玲. 多囊卵巢综合征病因与治疗研究进展. 山东中医药大学学报,2011,35(1):89-92.

［2］武泽, 李蓉, 乔杰. 多囊卵巢综合征患者子宫内膜容受性相关标志物研究进展. 中国妇幼保健,2011,26(9):1423-1425.

［3］吴涢婷, 康银阁, 倪娇芳, 等. 多囊卵巢综合征妊娠患者早孕流产的病因学研究进展. 中医药通报,2011,10(2):63-66.

［4］罗文群, 熊员焕, 涂灵, 等. 多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗先兆流产的病因研究. 实用临床医学,2011,12(8):68-70.

［5］李蕴璐. 多囊卵巢综合征的古籍整理与中医证候及相关因素研究. 成都中医药大学,2013.

［6］杨柳. 社会心理因素对多囊卵巢综合征发生发展的影响. 河北医科大学,2014.

［7］方圆, 史红敏, 刘襄, 等. 多囊卵巢综合征患者早期自然流产的病因学研究进展. 现代妇产科进展,2013,22(5):416-418.

［8］覃远远, 狄文. 多囊卵巢综合征患者血清内脂素相关研究进展.中国实用妇科与产科杂志,2010,26(7):554-557.

［9］张翠莲, 张少娣, 李杭生, 等. 多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗与肥胖的研究和分析. 中华实用诊断与治疗杂志,2008,22(11):807-809.

［10］张映红. 多囊卵巢综合征患者2型糖尿病相关风险蛋白质生物标记物研究进展. 吉林医学,2013,34(34):7237-7239.

［11］苏恒香, 刘雁峰, 赵岑, 等. 多囊卵巢综合征在女性各生理阶段病机特点概述.环球中医药,2014,7(1):63-67.

［12］辛俊英. 多囊卵巢综合征药物治疗的研究进展. 当代医学,2012,18(31):17-19.

［13］王秀霞, 栾彩霞, 张玮, 等. 多囊卵巢综合征不孕患者体外受精-胚胎移植后的妊娠结局. 中华妇产科杂志,2012,47(10):730-733.

［14］施晓波, 张晶, 符书馨. 多囊卵巢综合征患者早期流产与子宫内膜雌孕激素受体的关系. 中南大学学报(医学版),2008,33(6):518-522.

［15］高贵花, 曹云霞, 易龙, 等. 胆固醇侧链裂解酶CYP11A1基因多态性与多囊卵巢综合征发病的相关性. 中华妇产科杂志,2010,45(3):191-196.

［16］黄卫娟, 刘嘉茵, 李丽娜. 环境因素与多囊卵巢综合征发病的相关性分析. 中华妇产科杂志,2007,42(5):302-304.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.193

2014-12-03］

150040 黑龙江中医药大学