吉米沙星对泌尿道常见致病菌的药动学及药效学评价

姜丽娜

吉米沙星对泌尿道常见致病菌的药动学及药效学评价

姜丽娜

目的观察吉米沙星对于泌尿道常见致病菌的影响, 分析对其药动学/药效学( PK/ PD)的影响, 为临床防治泌尿道致病菌提出合理化建议。方法885例患者作为研究对象, 分离获得泌尿道常见致病菌, 应用微量肉汤稀释法测定吉米沙星对泌尿道常见致病菌的最小抑菌浓度(MIC)以及最低杀菌浓度(MBC)；另选取90例健康受试者, 每日口服吉米沙星片后, 检测尿药峰浓度(Cmax)以及尿药浓度时间曲线下面积(AUC), 并依据检测结果对PK-PD进行计算。结果吉米沙星对泌尿道常见致病菌敏感性较差, 健康受试者服用吉米沙星后48 h尿累积排泄率(37.38±7.47)％, Cmax为(143.84±56.93) μg/ml, AUV24h为(1343.95±556.72) μg/(ml·h), 大肠埃希菌等常见致病菌的AUC24h/MIC90值均＞15.00。结论吉米沙星不仅能够抑制肺炎克雷伯菌, 而且能够清除大肠埃希菌等泌尿道感染的常见致病菌, 同时避免产生耐药菌, 建议临床推广。

吉米沙星；泌尿道；病原菌；药动学；药效学

甲磺酸吉米沙星(gemifloxacin)作为第四代氟喹诺酮类抗生素, 由韩国LG生命科学有限公司开发,2003年经美国FDA批准后上市销售。吉米沙星能够降低细菌DNA螺旋酶活性, 抑制拓扑异构酶Ⅳ作用, 具有较强的杀菌活性, 不仅能够体外抗菌, 而且对于体内呼吸系统以及泌尿道常见病原体具有显著抑制作用［1］。为了给临床泌尿道疾病的防治工作提供合理建议, 作者分离获得了本院泌尿科患者常见病原菌,以吉米沙星对泌尿道病原菌药动学/药效学的作用价值, 现将结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院泌尿科2013年9月～2014年10月收治的885例患者作为本实验研究对象, 其中男452例,女433例, 患者年龄20～69岁, 平均年龄(42.38±7.51)岁；本实验选择标准：①均患有泌尿科疾病, 且已确诊；②年龄＞18岁；③病例资料完整；④患者自愿参与, 签订知情同意。90例健康受试者, 男51例, 女39例, 患者年龄22～63岁,平均年龄(41.57±7.49)岁, 选择标准：①身体健康, 无泌尿系统疾病史；②年龄＞18岁；③完成随访；④自愿参与, 知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 实验试剂与仪器 甲磺酸吉米沙星片(丽珠医药集团股份有限公司, 国药准字H20103775, 规格320 mg/片)；甲醇、乙腈；自制超纯水；LB肉汤干粉(广东环凯微生物科技有限公司)；分析纯, Waters高效液相色谱仪(美国Waters公司);旋涡混合器(海门市其林贝尔仪器制造有限公司)；高速冷冻离心机(Sigma)；电子天平；超纯水装置。

1.2.2 病原菌检测方法 患者就诊时即刻采集尿液标本,共分离获得致病菌330株, 所有菌株经全自动细菌鉴定仪鉴定。质控菌株为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌以及金黄色葡萄球菌(购买于中国药品生物制品鉴定所)。

1.2.3 检测最小抑菌浓度及最低杀菌浓度 MIC检测法为微量肉汤稀释法, 检测完MIC后, 将肉眼见无细菌生长孔及其前4个高浓度孔制成混合液, 再将混合液均匀涂在MH平板上,35℃下孵育24 h, 计算菌落数。当平板菌落数≤最初接种菌落数1‰时, 其浓度值即为该菌MBC。

1.2.4 检测受试者尿药浓度 在实验前日晚餐后, 健康受试者开始禁食不禁水；次日晨空腹状态下用温开水送服1片甲磺酸吉米沙星片, 服药2 h后可饮水,2 h可清淡饮食。在服药前、服药后每2小时进行分段收集尿液, 分别将每段尿液混合充分后, 用HPLC法［2］测量其药物浓度, 具体步骤为：精密取尿样后, 置于离心管中添加10 μl妥舒沙星溶液(内标),涡旋混合后添加100 μl甲醇, 旋涡后离心, 取上清液进样。色谱柱为Kromasil C18；流动相为乙腈-醋酸铵缓冲液 ,柱温为40℃, 流速为1.5 ml/min；检测波长为338 nm。观察并描绘色谱图, 将吉米沙星峰面积/内标峰面积的值代回标准曲线以测算吉米沙星尿药浓度。吉米沙星最低检测浓度0.05 μg/ml(信噪比为3:1)。平均方法回收率为94.0％～101.8％。批内RSD为1.35％～5.68％, 批间RSD为5.32％～9.48％。

1.2.5 PK-PD参数计算 应用PK-PD分析的2个常见参数,即Cmax与MIC90的比值和AUC24h与MIC90的比值。

2 结果

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌以及铜绿假单胞菌等泌尿道常见致病菌对于吉米沙星的敏感性分别为25.6％、29.7％以及18.5％, MIC50范围为1.5～31.0 μg/ml, MIC90范围为16.5～63.8 μg/ml。健康受试者空腹口服吉米沙星后42 h尿累积排泄率(37.38±7.47)％, Cmax为 (143.84±56.93) μg/ml, AUC24h(1343.95±556.72)μg/(ml·h)。结合尿药浓度结果, 尿液中大肠埃希菌、铜绿假单胞菌以及肺炎克雷伯菌的AUC24h与MIC90的比值范围为19.37～77.14, 均＞15.00。

3 讨论

吉米沙星作为新型氟喹诺酮类抗菌药之一, 属于第四代抗生素, 口服后血药浓度高于大多数病原体, 其能够清除或抑制绝大多数的革兰阴性菌、革兰阳性菌以及其他病原体,且疗效稳定可靠, 目前已经广泛应用在呼吸道感染以及泌尿道感染的临床治疗中。吉米沙星具有浓度依赖性特点, 与头孢菌素类以及大环内酯类药物比较, 具有临床疗效显著, 价格便宜的优势。药动学及药效学研究表明［3］Cmax、AUC24h与MIC比值对其临床疗效以及微生物疗效具有决定性作用,其中AUC24h/MIC是最为关键的因素。相关研究表明［4］, 在动物和人体之中, 氟喹诺酮的药效学参数AUC24h与MIC与细菌清除率具有良好的相关性, 当AUC24h与MIC比值＞50时, 抑菌作用作为明显, 而当AUC24h与MIC比值＞100时,革兰阴性菌感染动物的生存率高达90％以上, 而且Cmax与MIC的比值与细菌清除率以及耐药性呈正相关, 相关分析证实Cmax与MIC的比值＞10, AUC24h/MIC在100～125范围内,医院获得性铜绿假单胞菌感染的细菌清除率最高, 并且耐药性产生最少, 因此临床通常认为AUC24h/MIC在125～250范围内, 能够强效清除细菌, 尤其是革兰阴性菌除效果更佳。通过本实验, 作者发现, 虽然吉米沙星对于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌以及粪肠球菌等临床常见的泌尿道致病菌的耐药性较高, 敏感性较低, 但是尿液中吉米沙星对大肠埃希菌等菌株的AUC24h/MIC均＞30, 提示吉米沙星对于泌尿道的大肠埃希菌、粪肠球菌以及铜绿假单胞菌具有清除作用, 并且可避免出现耐药菌, 而吉米沙星对于肺炎克雷伯菌AUC24h/MIC＞15, 提示具有显著抑制作用。

综上所述, 吉米沙星能够清除或抑制泌尿道感染常见致病菌, 避免产生耐药菌, 值得临床推广。

［1］吕瑞勤, 郗砚彬, 吕金玲, 等. 第四代喹诺酮类抗菌药物研究进展. 中国新药杂志,2012,21(13):1485-1493.

［2］王钰琦, 邓思韵, 吴毅丹, 等. HPLC测定吉米沙星血药浓度.中国现代应用药学杂志,2014,31(3):346-349.

［3］曹国英, 张菁, 郁继诚, 等. 单剂口服吉米沙星临床药动学研究. 中国感染与化疗杂志,2009,9(5):334-338.

［4］任斌,廖康, 李瑞明, 等. 甲磺酸吉米沙星对泌尿道常见致病菌的PK-PD研究. 中国临床药理学与治疗学杂志,2014,19(2):176-179.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.05.067

2014-11-21］

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