中西医结合防治心肌梗死后心室重构的研究进展*

赵斐然 王玉琦 顾 君 薛金贵

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

·综 述·

中西医结合防治心肌梗死后心室重构的研究进展*

赵斐然 王玉琦 顾 君 薛金贵△

（上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203）

心室重构 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 炎症因子 基质金属蛋白酶 生长因子 中西医结合

心肌梗死（MI）是心内科的危重疾病，其近期及远期预后均不佳，临床上常见的并发症有心律失常、室壁瘤、心脏破裂、心功能不全、乳头肌断裂、心梗后综合症、休克等。心室重构（VR）是发生心功能不全的主要原因［1-2］，是指心肌损伤后由于基因组表达改变引起的分子、细胞和间质的改变［3］，主要由血流动力学和神经体液共同介导，它决定着心脏的功能和预后，是心脏基质成分合成与代谢失平衡的结果［4］。因此，抑制MI后VR为许多学者关注的主要方向。目前研究主要集中于抑制RAS的激活，降低炎症因子、基质金属蛋白酶、生长因子的表达，抑制胶原的聚集等方面，在西医和中医两方面均有相应的进展。

1 RAS的抑制

交感神经兴奋性增强和RAS的激活是MI后VR的主要因素，交感神经及RAS激活后，心肌组织中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过各种途径使新的收缩蛋白合成增加，从而促使心肌重构［5］，VR程度与AngⅡ表达量呈正相关［6］。因此，许多学者致力于研究AngⅡ的抑制。目前研究比较成熟的主要为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体阻滞剂（ARB），通过抑制RAS的激活有效的抑制AngⅡ的表达。亦有研究者发现抑制钙调神经磷酸酶（CaN）可抑制心肌细胞的生长，MI后RAS激活，AngⅡ浓度增加，导致钙敏感CaN-NFAT3-GA-TA4信号通路的激活，阻断该信号通路可有效抑制心肌细胞生长。说明CaN在心肌重构中起重要作用［7］。除此之外，中医在RAS抑制方面亦有相应进展。李可老中医自创的破格救心汤脱胎于四逆汤类方、四逆汤衍生方、参附龙牡救逆汤及张锡纯氏来复汤，该方重用附子、山萸肉加麝香而成。实验研究证明该方可降低阳虚水泛型MI大鼠血浆中AngⅡ水平，改善心脏后负荷［8］。中成药麝香保心丸临床应用已较成熟，其扩张冠状动脉、促进血管新生的作用已被广泛认同，方中麝香有扩张血管的功效；人参皂苷有抗氧化、正性肌力的作用；蟾酥有强心的效果，有研究者观察香麝保心丸治疗MI后VR，结果发现大剂量的麝香保心丸可使AngⅡ明显下降，提示麝香保心丸可抑制循环中RAS过度激活［9］。

2 炎症因子表达的抑制

MI发生后，心肌细胞的缺血损伤会导致多种细胞炎症因子的生成及相关信号通路的活化，引发心肌纤维细胞过度增殖，造成细胞炎症及纤维化。目前对于炎症因子研究比较成熟的主要为肿瘤坏死因子α（TNF-α）与白细胞介素-6（IL-6）。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，发挥前炎症因子作用，在心肌损伤后发挥着刺激心肌细胞肥大，促进心肌细胞坏死，诱导心肌细胞凋亡，调节心肌细胞外基质改变，影响胶原的合成促进基质分解的作用［10］。IL-6则作为一种多功能的炎症细胞因子参与心脏功能的异常调节。醛固酮通过与心脏和血管上盐皮质激素受体高亲和力，诱导发生炎症反应，包括TNF-α、IL-6在内的多种炎症因子的转录和表达明显升高，螺内酯与醛固酮有相似的化学结构，可与醛固酮竞争结合受体，减轻心肌细胞外基质胶原沉积、成纤维细胞增生从而抑制心肌纤维化［11］。宋占春等［12］研究替米沙坦对大鼠急性心肌梗死后炎症因子IL-6的影响，结果表明，替米沙坦可阻断前炎性因子AngⅡ的促炎作用，明显降低大鼠血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达。中医研究认为，气虚血瘀是VR的主要病机，益气活血中药可早期干预VR。中药芪参益气滴丸中黄芪具有调节细胞因子介导的心肌损伤的作用，三七总皂苷对多种实验性炎症模型具有良好的抗炎活性；丹参能通过抑制内毒素诱导的单核／巨噬细胞分泌炎性细胞因子从而抑制组织损伤。全方共奏益气活血之效。研究表明芪参益气滴丸是通过抑制IL-6、TNF-α的过度表达来减轻VR［13］。

3 基质金属蛋白酶（MMPs）表达的抑制

MMPs是一组锌离子依赖的内肽酶家族，能特异降解细胞外基质（ECM）［14］。MMPs和组织金属蛋白酶抑制酶（TIMPs）均是调控细胞外基质代谢的重要酶类［15］。心肌早期重构阶段MMPs被激活，心肌ECM胶原和其他参与胶原网代谢的成分MMPs降解，导致心肌重构［14］。TIMPs是MMPs的内源性抑制剂，它能调节MMPs的活性，二者之间的平衡对组织中细胞外基质的重构至关重要［16］。MI后心肌中多种MMPs活性增高，其中尤以MMP-9增高明显。而抑制MMPs的活性可改善MI后VR。多西环素是一种四环素类抗生素，也是一种广谱的MMPs抑制剂，动物实验表明MI后使用多西环素能一定程度上抑制MMP-2和MMP-9的活性，同时减轻模型大鼠的左室重构［17］。骨桥蛋白是一种多功能蛋白，在主动脉、颈动脉及冠状动脉粥样硬化斑块中存在，骨桥蛋白在健康的心肌组织中并不表达，在机械损伤时表达增加，有研究表明骨桥蛋白可通过抑制MMPs、促进血管生成和胶原沉积保护梗死心脏的不良重构［18］。芪苈强心胶囊中含有黄芪、附子、人参、丹参等广泛应用于心血管疾病的中药，更有药理实验证明黄芪、人参对缺血性损伤有保护作用。李娅等［19］实验证明芪苈强心胶囊可降低MI大鼠局部心肌MMP-2和MMP-9的活性。MI后MMPs/TIMPs系统平衡被破坏，使正常胶原结构被降解，不正常的胶原增生，心脏中不完整的胶原纤维沉积而破坏心脏结构，而导致VR。付蓉等［20］选用益气温阳活血方，以参、芪、桂益气通阳，丹参、益母草活血化瘀，茯苓、白术健脾利水，结果表明益气温阳活血方可降低MMP-2和MMP-9的水平，升高TIMP-1和TIMP-2的水平。

4 生长因子表达的抑制

MI后生长因子表达的增加亦可以使心肌纤维化进展。目前研究比较广泛的主要为转化生长因子β1（TGF-β1）与结缔组织生长因子（CTGF）。TGF-β1是一种局部产生的与各种组织器官纤维化有关的细胞因子，其刺激成纤维细胞的增生、细胞外基质的沉积而参与心室重塑［21］。CTGF可以促进成纤维细胞发生功能和表型的改变，合成细胞外基质的能力显著增强。CTGF作为TGF-β1的下游作用因子，TGF-β1可直接诱导CTGF表达。TGF-β1主要参与MI初期炎症反应和损伤修复的急性期，CTGF则与其后的心肌纤维化修复相关［2］。

TGF-β有5种亚型，β1～β5，哺乳动物为β1、β2、β33种亚型，TGF-β1在体细胞中所占比例最高。有研究侧重于研究卡维地洛对MI大鼠的梗死区心肌组织中TGF-β1mRNA的表达，结果表明卡维地洛能改善MI大鼠细胞外基质重塑的过程，其机制为通过抑制TGF-β1的表达，延缓整个心肌纤维化的进程［21］。青蒿素是一种菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物具有抗心肌肥大的作用。顾永伟等［22］研究青蒿素对大鼠MI后VR的影响，采用Western blot检测TGF-β1的表达，结果发现青蒿素组TGF-β1的表达水平显著低于对照组。目前我国许多研究表明人参的有效成分人参皂苷（Gs-Rbl）可有效改善心脏扩大鼠的心功能。有研究侧重于Gs-Rbl对于阿奇霉素诱导的VR，提示Gs-Rbl可能通过抑制TGF-β1和CTGF的表达而延缓VR的进程，但其如何抑制这些因子的表达以及如何介导改善VR需进一步研究［23］。

5 胶原蛋白聚集的抑制

MI后心脏的Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成、沉积、增加以及Ⅰ/Ⅲ型胶原比值失调会引发心肌重构［24］。胶原蛋白主要包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ5种，I型约占心肌胶原总数的85%，决定心肌舒张收缩的僵硬度，主要成分为羟脯胺酸（Hyp），含量越低，心肌间质纤维化程度越重。Ⅲ型约占11%，纤维细、弹性好。Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量及比值的增加会导致心肌僵硬度增加，顺应性变小，心脏功能减退［25］。

Ⅲ型前胶原肽（PⅢNP）是Ⅰ型和Ⅲ型胶原的前体，是组织纤维化的标志。有研究表明联合应用培哚普利和氯沙坦相比单独应用而言，可更显著地降低PⅢNP水平，抑制心肌胶原合成和心肌纤维化［26］。尿蛋白酶抑制剂乌司他丁（UTI）目前已广泛应用于心肌保护，而许多临床实验证明小剂量的UTI效果不显，故闵怀臻［27］研究使用大剂量的UTI对心肌的保护作用，结果表明UTI剂量越大，心肌局部组织Hyp含量越低，说明大剂量组梗死心肌局部胶原纤维合成受到明显抑制。血塞通胶囊主要有效成分为三七总苷，方居正等实验研究表明，血塞通胶囊在降低血清PⅢNP方面有独特疗效，同时可降低心脏重构程度，血塞通胶囊联合化学药能显著降低急性心肌梗死患者血清PⅢNP水平，减轻心脏重构，其效果优于单纯化学药治疗，提示三七总苷能降低心肌组织中的胶原蛋白，减轻心脏重构［28］。桃红四物汤源自清代吴谦的《医宗金鉴》，由桃仁、红花、当归、白芍、熟地黄、川芎组成，是活血养血的代表方，其可抑制MI后大鼠左室非梗死区Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白含量增加，Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白的比值升高［29］。单味中药益母草除了广泛应用于妇科之外，还可改善微循环、保护缺血心肌。根据有无心肌细胞坏死和疤痕形成将心肌纤维化分为：反应性（或间质性）纤维化和修复性（或替代性）纤维化。反应性纤维化的病理改变是心肌间质细胞的增殖及胶原纤维的异常堆积，MI后组大鼠Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达明显增多，即使在未出现瘢痕的区域也可见粗大的、甚至是相互融合的胶原纤维，而益母草水提物组大鼠此种反应性纤维化表现明显改善，心肌中偶见细小瘢痕，心肌细胞排列较为整齐，提示益母草水煎剂可能存在抗心肌损伤作用［30］。

6 讨论与展望

目前，改善MI后VR主要以β受体阻滞剂、ARB、ACEI类药物为主［3］，神经体液调节对VR的影响越来越受到重视。主要包括RAS的激活、炎症因子、基质金属蛋白酶和生长因子表达的增加、胶原的沉积。其中对RAS的研究相对较为成熟，而其他方面目前还处于小范围、小样本量的研究，较为零散。CaN、多西环素、骨桥蛋白等作用于神经体液调节系统的研究目前只处于初级的、表层的阶段，其确切的作用机制及疗效还需进一步的探索。总结以上所提到的几个研究方面，目前均未大规模应用于临床，故具体的疗效无法进行统计，这亦是今后的研究发展方向。而除了以上提及的神经体液调节方面，骨髓间充质干细胞移植、微小RNA的研究、VR中的胚胎基因再编程渐渐开始受到关注，这反映出改善MI后VR的途径将越来越多样化。

中医药方面的研究重点已从最开始的症状、血液指标、心超的改善转移到对作用因子、作用通路的研究。但目前还处于探索与推进的阶段，中药及中药复方的作用机制并未有研究可明确指明。目前研究主要以临床经验复方为主，作用机制相对单味中药、中药提取物更难以明确，且中医的辨证论治特点并未在其中凸显优势。虽然中医药在改善MI后VR的研究方面相对滞后于西医，且发展更为艰难，但通过不断的研究，中医药治疗MI后VR的作用机理将越来越明确。

目前中药西药联合应用改善MI后VR的研究相对较少，中药与西药的联用能否起到协同作用，亦是未来的研究方向。

［1］ 李霞，谭元生.中医药防治心肌纤维化作用的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（2）：229-231.

［2］ 邰国霞，富路，王雨，等.结缔组织生长因子与急性心肌梗死后心室重构［J］.中华心血管病杂志，2014，42（5）：447-448.

［3］ 郁秀娟，丁晓梅.心肌梗死后心室重构研究进展［J］.中华临床医师杂志，2013，7（2）：723-726.

［4］ 刘焱，余振亚，刘坤申，等.基质金属蛋白酶及其抑制剂与心脏重构［J］.心血管病学进展，2004，25（增刊）：99-101.

［5］ 王红月，刘全.急性心肌梗死后心室重构的相关因素分析［J］.医药产业资讯，2005，12（24）：53-55.

［6］ 崔贞玉，韩素霞，董晓光，等.ACE2对大鼠心肌梗死后心肌重构的影响［J］.实用药物与临床，2014，17（7）：811-815.

［7］ 胡厚祥，高兴玉，李治明，等.钙调神经磷酸酶参与心衰患者心肌重构的信号转导［J］.中国病理生理杂志，2006，22（9）：1717-1720.

［8］ 李焕彬，陈铿，陈法桂，等.破格救心汤改善心梗后心衰大鼠心功能的作用［J］.中国实验方剂学杂志，2013，1（19）：280-283.

［9］ 曹芳芳，李艳芳，刘飞，等.麝香保心丸对心力衰竭大鼠心脏血管紧张素受体的影响［J］.心肺血管病杂志，2011，30（3）：241-245.

［10］王靓，侯晓燕，黄金玲，等.苓桂术甘汤对急性心肌梗死后心室重构模型大鼠TNF-α的影响［J］.中成药，2013，35（4）：835-838.

［11］陈心涛，朱新峰，杨毅博.螺内酯改善心药物与临床肌梗死患者左室重构的对照研究［J］.中外医疗，2012，28（33）：104-105.

［12］宋占春，白静慧，张丽莉，等.替米沙坦对大鼠急性心肌梗死后炎症反应及纤维化的干预机制［J］.中华医学杂志，2014，94（33）：2628-2633.

［13］朱明丹，杜武勋，刘长玉，等.芪参益气滴丸对AMI大鼠心肌炎症因子影响的动态观察［J］.时珍国医国，2013，24（1）：22-25.

［14］红梅.丹蒌片对大鼠心肌梗死面积和心室重构的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17（10）：208-211.

［15］耿晓丽，范英昌，李广斌，等.基质金属蛋白酶对心梗后心室重构作用及中医药研究进展［J］.天津中医药，2010，27（2）：175-176.

［16］张静，黎明江，曾彬.血红素氧合酶1修饰骨髓间充质干细胞多点注射梗死灶周围对梗死后心肌结构重塑的影响［J］.中国组织工程研究与临床康复，2011，15（45）：8474-8478.

［17］郁秀娟，朱红军，黄飞燕，等.多西环素抑制基质金属蛋白酶对心肌梗死大鼠左室重构和心功能的影响［J］.中国药理学通报，2013，29（6）：841-845.

［18］孟磊，王洁，丁文惠，等.急性心肌梗死患者血浆骨桥蛋白变化与左心室重构［J］.北京大学学报，2013，45（4）：630-633.

［19］李娅，宋优，程翔，等.芪苈强心胶囊对大鼠心肌梗死后心肌重构及心功能的影响［J］.中国分子心脏病学杂志，2007，7（4）：201-204.

［20］付蓉，杨冬花.益气温阳活血方对慢性心力衰竭患者金属机制蛋白酶抑制作用的研究［J］.新中医，2011，43（2）：18-19.

［21］安喆，杨春艳，杨红亮，等.不同剂量卡维地洛对急性心肌梗死后心衰大鼠胶原合成的影响［J］.中国实验诊断学，2012，16（11）：2004-2007.

［22］顾永伟，王晴，党松，等.青蒿素对大鼠心肌梗死后心肌纤维化的影响及其机制［J］.中国医药导报，2012，9（27）：16-18.

［23］孔宏亮，宋丽杰，李占全，等.人参皂甙Rbl对阿霉素心力衰竭大鼠致心脏纤维化因子表达的影响［J］.南京医科大学学报，2012，32（1）：26-29.

［24］装汉军，昊永健，惠汝太，等.阿托伐他汀干预对糖尿病心肌梗死后大鼠左室重构和心功能的影响［J］.中国分子心脏病学杂志，2010，10（1）：23-28.

［25］徐伟，石萌，刘剑刚，等.急性心肌梗死后大鼠缺血心肌胶原蛋白的表达及益气养阴活血和解毒活血中药的干预作用［J］.中西医结合学报，2010，8（11）：1041-1047.

［26］赵晓燕，张摇，杨培灵，等.联合应用培哚普利和氯沙坦改善心肌梗死后左室重构和心功能的临床研究［J］.中国病理生理杂志，2010，16（9）：1708-1712.

［27］闵怀臻.大剂量乌司他丁对心肌保护作用的实验研究［J］.临床和实验医学杂志，2013，12（15）：1202-1203.

［28］方居正，杨戈.血塞通胶囊对急性心肌梗死患者心脏重构与血清前胶原蛋白Ⅲ水平的影响水［J］.医药导报，2010，29（11）：1458-1459.

［29］周迎春，刘彬，王娇，等.桃红四物汤对大鼠心梗后心肌间质胶原重构的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17（13）：152-155.

［30］章忱，刘艳，吕嵘，等.益母草水提物对心室重构大鼠心肌胶原表达的影响［J］.上海中医药大学学报，2011，25（3）：76-79.

表1 两组腰背肌筋膜炎患者治疗前后VAS和SF-36评分比较（分，±s）

表1 两组腰背肌筋膜炎患者治疗前后VAS和SF-36评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.01。

组别 时间 V A S S F -3 6治疗组 治疗前 6 . 6 6 ± 2 . 3 6 3 4 . 6 5 ± 8 . 6 1（n = 7 0） 治疗后 2 . 1 1 ± 1 . 0 6*△7 9 . 5 1 ± 9 . 5 0*△对照组 治疗前 6 . 7 3 ± 2 . 3 0 3 4 . 5 0 ± 7 . 9 9（n = 7 0） 治疗后 3 . 6 4 ± 2 . 7 4*5 7 . 5 9 ± 1 2 . 3 2*

2.2 两组临床疗效比较 见表2。两组有效率比较，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组腰背肌筋膜炎患者临床疗效比较n（%）

2.3 复发率比较 6个月后随访，治疗组复发3例，复发率4.29%；对照组复发12例，复发率17.14%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

腰背肌筋膜炎是由于外伤、劳损或外感风寒等引起病变部位肌肉、筋膜发生水肿、渗出、纤维性变，进而粘连、挛缩等，而这些病理变化又导致局部微循环障碍，局部组织缺血、缺氧，进一步加重疼痛症状［4］。

腰背肌筋膜炎属中医学 “腰痛”、“痹证”等范畴。《景岳全书》云“痹者闭也，以气血之邪所闭……不得通而痛也”，而“腰者，一身之要也，屈伸俯仰，无不由之”，其特殊的解剖结构，复受跌仆、劳累、风寒等，致寒湿内侵，经络闭阻。中医学认为“经脉所过，主治所及”，足太阳膀胱经夹脊下行，与病变部位相吻合，故本病与足太阳膀胱经关系密切，根据循经取穴、“以痛为腧”的原则取穴，以达祛风湿，通经络之效。臭氧是一种强氧化剂，臭氧对疼痛的作用机制尚未完全明确，可能与以下方面有关［5］：（1）臭氧可刺激氧化酶使其出现过度表达，阻止炎症反应中免疫因子释放，扩张血管，改善血液循环；（2）臭氧能刺激抑制性神经元释放脑啡肽等物质，以达到镇痛的作用。臭氧的强氧化作用可形成少量坏死组织，其对腧穴的持续刺激，或是臭氧穴位注射治疗腰背肌筋膜炎疗效持久，不易复发的重要原因。

综上所述，臭氧穴位注射治疗腰背肌筋膜炎可缓解疼痛，改善日常社会生活活动能力及整体健康状态，且安全，复发率低，有推广价值。

参考文献

［1］ 陈立典，吴毅.临床疾病康复学［M］.北京：科学出版社，2010：322-331.

［2］ 蒋协远，王大伟.2010年最新骨科临床疗效评价标准［M］.北京：人民卫生出版社，2010：118-124.

［3］ 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准［M］.南京：南京大学出版社，1994：200.

［4］ 宋一同，王舜.腰痛的最新疗法［M］.北京：中国中医药出版社，1993：108-109.

［5］ 赵守维.射频热凝靶点消融术联合臭氧融盘治疗腰椎间盘突出症［J］.颈腰痛杂志，2009，30（2）：172-173.

（收稿日期2014-05-08）

R542.2+2

A

1004-745X（2015）03-0485-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.03.041

2015-01-06）

国家“863”项目（2012AA02A610）：上海市科委科研项目（13401904400）；上海市卫生局科研项目（20124069）；上海市中医临床重点实验室（14DZ2273200）

△通信作者（电子邮箱：13916465889@139.com）