有机硅消泡剂在医药工业中的应用

黄振宏，陈子达

（广州标美药用辅料有限公司，广东广州 510620）

0 引言

性能优良的医药原辅料被广泛应用在药物的研究和生产中，给医药工业带来勃勃生机，提高了药品的质量，促进了医疗诊查的进步。有机硅原辅料具有独特的物化性能、优异的生物相容性及生理惰性，已逐步应用于我国医药工业的各个领域，如有机硅高分子、二甲（基）硅油、聚醚改性硅油、西甲硅油等在药物制剂配方组成及生产、医疗检验等领域作为润滑、乳化、消泡、赋形剂等功能得到广泛应用。

有机硅消泡剂具有较低表面张力、生理惰性和优异的消泡抑泡性能，是医药工业用作消泡功效的原辅料。早在20 世纪70 年代，我国晨光化工研究院联合重庆制药七厂等单位，已研制出肺水肿治有机硅消泡剂，批量使用于高原地区肺水肿治疗，效果显著［1］。近年来，有机硅消泡剂已在肺水肿气雾剂、胃肠道药物、胃肠道检查及润滑、抗生素发酵生产等领域得到广泛应用，我国目前正在推动药用辅料创新应用，也进一步带动了有机硅消泡剂的研究与应用拓展。1 有机硅消泡剂特性及安全评价

有机硅消泡剂主要包括二甲（基）硅油、西甲硅油、聚醚硅油等，典型品种是西甲硅油及其乳液。西甲硅油是国际医药领域主要认可的消泡剂，美、英药典均有收载，英文名称是Simethicone或Simeticone，作为药用辅料类别中的消泡剂或抗酸剂，应用于胃肠道药物配方。西甲硅油主要由二甲硅油与少量二氧化硅复合而成，结构式如图1 所示。CAS 号8050-81-5，它具有比二甲硅油更显著的消泡/抑泡性能，在药物制剂或制剂工艺中用于消泡剂、片剂稀释剂和防水剂，作为原辅料用于消泡，使用量为10～50ppm 即有显著效果。西甲硅油在我国药典仍未收载。

图1 西甲硅油（Simeithicone）结构式

有机硅消泡剂西甲硅油具有良好的药用安全性，作为赋形剂使用于食品、口服以及局部用药制剂中，被认为是相对无毒，无刺激性，已在国外广泛应用于胃肠道药物配方当中，口服给药后，不被吸收，经过肠道转运后又以原药排出，安全而有效。在治疗上，用作抗胃肠胀气药其口服剂量为125～250mg，一天3 次或4 次；20～40mg 剂量可用来缓解婴儿腹痛；LD50（狗，IV）为0.9g/kg［2］。

2 有机硅消泡剂消泡机理

消泡剂的作用机理普遍认为是低表面张力的消泡剂进入了双份子定向气泡膜的局部，破坏了定向气泡膜的力学平衡，而导致破泡（或抑泡）。或者说消泡过程分为3 步，首先是低表面张力的消泡剂粒子渗入气泡液膜内；其次是消泡剂膜进一步向气泡液膜扩展并变薄；最后消泡剂膜被拉破，导致气泡破裂，过程如图2 所示［3］。

图2 消泡作用过程

因此，适合作消泡剂的材料应兼备3 个条件：（1）不溶于气泡液；（2）表面张力比气泡液低；（3）能在气泡液中迅速分散。二甲硅油（聚二甲基硅氧烷）的表面张力为20～21mN/m，比水（表面张力76mN/m）和一般起泡液的表面张力低得多，而且不溶于水，所以二甲硅油可作为消泡剂实际应用，中国药典2010年版分别收载了二甲硅油原料药和药用辅料标准，均作为消泡沫药/消泡剂用途。如前所述，由于二甲硅油在起泡液中分散性小，其实际消泡效果较差，因此需要往二甲硅油加入微粒及制成乳液，最大限度提高其分散性，从而提高消泡效率。西甲硅油是二甲硅油和少量二氧化硅微粒的复合物，西甲硅油中的二氧化硅精细微粒能均匀分布在二甲硅油分子表面，极大地增强了二甲硅油在发泡体系的分散性，使二甲硅油得以迅速进入气泡液进行消泡。研究指出西甲硅油（及其乳液）在具体应用及试验的消泡效果比二甲硅油（及其乳液）增强了10 倍［4］，近年来已出现较多的西甲硅油消泡剂在医药领域的应用报道。

3 有机硅消泡剂在医药工业的应用

3.1 胃肠道消胀药物

西甲硅油Simethicone 及其乳剂在国外制药工业早已得到广泛使用，主要用作口服抗泡剂、抗酸剂、胃肠道消胀药物组份等，适用于各类人群。西甲硅油上市商品名包括：柏西（艾普米森），Infacol 新生婴儿西甲硅油滴露，Anti-Gas，Phazyme，Kascoal，Gasnone 等，含普通片剂、咀嚼片、胶囊剂、液体剂型等。含西甲硅油组份的胃肠药物如美国Mylanta（胃能达），含200mg 氢氧化铝、200mg 的氢氧化镁以及20mg 的西甲硅油（Simethicone），其中西甲硅油用作抗酸剂；法国优德制药的乐健素胶囊（Meteospasmyl Capsules），主要成分是枸橼酸阿尔维林（60mg）和西甲硅油（300mg），治疗肠道功能紊乱所引起的临床症状，西甲硅油起保护膜和消除胀气作用。

我国20 世纪90 年代以前主要是采用二甲硅油作为消泡组份进行药物质量及临床研究，近年来，西甲硅油以其显著的消泡性能，已代替了二甲硅油在治疗肠易激综合症、功能性消化不良、术后腹痛腹胀、婴幼儿胀气等各种胃肠道疾病得到应用。王兰周［5］发明了一种以明胶、甘油为基质的西甲硅油滴丸及制备方法，其消泡效果达到于进口西甲硅油乳剂（柏西）同等能力，用于治疗因气体在腹部聚集引起的胃肠道不适，制备工艺简单，适合工业化生产；黎海亮等［6］给原发性肝细胞癌TACE术后腹胀患者83 例服用西甲硅油乳剂，24h 有效率83.1%，48h 有效率91.6%，总有效率大大高于口服西沙比利的病例对照组，认为西甲硅油乳剂治疗原发性肝癌TACE 术后腹胀的疗效显著；季晓亮等［7］给功能性腹胀患者（30 例）口服依托必利及西甲硅油连续4 周后，能有效缓解肠气、腹胀和腹围增大；李志雄等［8］用西甲硅油和β-七叶皂苷钠治疗腹部术后早期炎性肠梗阻（EPISBO）患者，在采取胃肠减压、生长抑素、糖皮质激素治疗等基础上，观察组（20 例）经胃管注入西甲硅油和静脉注射β-七叶皂苷钠，7d 疗程后，腹胀痛缓解时间、肠鸣音出现时间、肝门排气时间和治愈时间比对照组明显缩短，证明西甲硅油联合β-七叶皂苷钠治疗EPISBO 有明显辅助疗效；钟伟兰等［9］给予剖宫产术后患者服用西甲硅油联合平胃散，能较快促进肛门排气，减轻腹胀腹痛，缓解恶心呕吐症状，促进患者术后胃肠功能恢复。

3.2 胃肠道检查诊断

3.2.1 胶囊内镜检查

胶囊内镜广泛应用于成人小肠疾病检查，但肠道清洁度欠佳会影响诊断质量，这时需要在检查前给患者服用聚乙二醇电解质散进行肠道准备来提高胶囊内镜图像的清晰度。肠道准备常规口服聚二乙醇散需量达2～4L，这加重了患者恶心、腹胀、对检查不耐受等情况，肠道内气泡亦可能遮盖病灶。添加少量消泡剂西甲硅油可减低口服液使用量，消除肠腔内气泡，减少患者不适，从而提高胶囊图像质量和诊断率。例如给受检查患者口服1L 复方聚乙二醇电解质联合200mg 西甲硅油即可实现良好的肠道准备质量：有效减少肠腔气泡，提高内镜图像质量，减少患者不适程度，适合临床推广［10］；刘敏芝等［11］在检查前2d 给受检者口服西甲硅油乳剂，3 次/d，5ml/次，获得了更好的肠道祛泡效果；唐承薇等人［12］采用西甲硅油、天然芒硝混合物等原料，制备一种用于肠镜检查或术前肠道准备的洗肠制剂，具有有效减少泡沫、改善肠道动力、提高患者接受度的功效。目前国内外已有较多关于西甲硅油联合聚乙二醇电解质散进行肠道准备的报道［13-15］，效果均证明良好。

3.2.2 胃镜/肠镜检查

近十几年来，有机硅消泡剂广泛应用于消化道内窥镜检查，取得了显著成效。前几年国内多用有机硅消泡剂二甲硅油配合与相关药剂配合用于胃镜/肠镜检查，如陈腾等［16］采用盐酸丁卡因、二甲硅油、羧甲基纤维素钠等原料，制成胃镜检查用局麻除泡剂配方，临床应用256 例胃镜检查，胃内无泡沫性粘液，视野清晰，无不良反应；张小明等［17］采用盐酸达克罗宁、二甲硅油为主要成分制备胃舒剂，给100 例患者服用进行胃镜检查，无不适感97%、一次插管成功97%，缩短了检查时间，观察效果良好。

西甲硅油作为新一代消泡剂，能有效提高胃/肠镜检验清晰度，口服不被机体吸收，不与胃肠内容物发生化学反应，检查后通过肠道蠕动排出体外，安全性高，消泡效果比二甲硅油好，近年来已成为胃/肠镜检查的应用热点：赖艳新等［18］认为西甲硅油在提高胃镜视野清晰度、缩短检查时间方面具有显著临床优势，在检查前10～20min 服用较高浓度（40%）的西甲硅油乳剂稀释液20ml 同时辅助精细护理，检查效果显著；孔雪岩等［19］在无痛结肠镜检查术前给受检者给予西甲硅油乳剂30ml加温水500ml 口服，达到良好肠内祛泡效果、预防术后腹胀作用。刘艳萍等［20］给予51 例患者饮用500ml 纯净水+5ml 西甲硅油乳剂（含西甲硅油200mg）混合液后进行胆总管结石超声诊断检查，检查评估认为西甲硅油-水混合液方法简便，能有效消除胃腔和肠道气体，明显增加可视性，提高胆总管结石的超声诊断率。

3.3 抗生素发酵生产

在利用微生物生产抗生素、维生素等药品中，经常会遇到泡沫的烦恼，特别是利用空气来搅拌物料的发酵过程中，会有大量气泡产生，易导致液泛跑料，不得不降低装罐系数，降低或中停通气搅拌，使发酵效率和产能受影响。加入少量有机硅消泡剂，可替代大量食用油，有效消除泡沫，从而提高产能和发酵单位。如药厂合成强的松时，在3m3发酵罐中，加入硅油乳液消泡剂，收率提高25%，强的松产量提高100%；孟凡钧［21］研制出一种抗生素生产专用有机硅消泡剂：将甲基硅氧基硅油和羟基硅油按比例复配，经分散剂乳化后制得的复合硅油消泡剂适用于青霉素发酵生产，消泡性能和稳定性好；王义等［22］以玉米油、有机硅消泡剂、冷榨黄豆饼粉等原料优化培养基配方，提高了采用侧耳菌发酵生产截短侧耳素的产量和质量。

3.4 中药提取

中药材提取生产是我国医药工业发展的新兴产业，中药提取物可广泛应用于天然药物制剂、保健食品、营养补充剂等领域，预计到2015 年，提取物全球市场规模达到2500 亿美元以上，我国市场规模达到5000 亿元人民币［23］，因此，我国中药提取市场很大。中药材在搅拌、提取、浓缩蒸馏等制备过程中，由于皂苷、粘液质和蛋白质的存在，会产生大量的泡沫，占据设备大量空间，影响生产，甚至产生“暴沸”现象，使药料外溢，生产效率低，增加操作安全风险等。例如一些中药如王不留行、黄柏、车前子、牛膝、白头翁、人参、桔梗、柴胡、远志、甘草、绞股蓝等在提取浓缩过程中会产生大量泡沫而使生产难以控制，因此，在中药提取工艺中添加消泡剂是一种重要方法。

李嘉滢等［24］初步探索了消泡剂在酸枣仁皂苷浓缩过程的应用：选取有机硅消泡剂（硅油乳液）、食品消泡剂、豆制品消泡剂等多种消泡剂，采取浓缩时间比较法和最大泡压法评价消泡性能，测试结果认为消泡剂不仅可减少酸枣仁皂苷浓缩时间，而且对酸枣仁皂苷的含量无影响；笔者所在公司与广州汉方现代中药研究开发公司开展了西甲硅油在“肾石通”中药制剂生产工艺应用试验项目：肾石通制剂投料处方含有牛膝等含皂苷丰富的药材，在生产过程中经高速离心、减压双效浓缩时会产生大量泡沫，导致药液跑料损失，研究组在进行双效浓缩药液时，按每1000kg 药液加入100～300ml 西甲硅油样品（广州标美药用辅料有限公司提供），可以快速消除泡沫，使双效浓缩过程正常、连续进行，极大提高了效率，降低了生产成本。西甲硅油比植物油（如豆油）具备更低表面张力，比植物油和普通二甲硅油更迅速降低药液液膜的表面张力，获得优异破泡消泡效果，而且用量极少，对中药提取物性能质量无影响，可有效解决中药提取的泡沫问题。

笔者所在团队选取了多种中药提取物制成发泡液，考察了西甲硅油及乳液与（大）豆油消泡效果与抑泡效果对比（见表1）。

表1 西甲硅油及乳液与（大）豆油消泡效果与抑泡效果对比

可见，有机硅消泡剂（西甲硅油及乳液）消泡/抑泡性能明显优于植物油（大豆油），而且有机硅消泡剂本身用量少，适合于中药提取行业应用与推广。

3.5 中药制剂和检验方面的其他应用

有机硅消泡剂应用于中药泡腾片配方。中药泡腾片是近年来新出现的一类中药片剂，其药物起效迅速，生物利用度高，携带方便而受到市场喜爱，泡腾片的研制除主药和泡腾赋形剂外，还含有其他赋形剂如制粒剂、润滑剂、消泡剂等。很多中药组份含有蛋白质、皂苷等成分，当泡腾体系遇水在迅速崩解、颗粒碰撞、搅拌等过程中，容易混合空气，在水面-空气界面形成大量气泡，容易使药液溢出，不美观，影响口感。因此，西甲硅油作为消泡剂，可关注在柴胡、黄连、人参等中药泡腾片剂配方中的应用研究。

有机硅消泡剂可用于中药微生物检验：在药品微生物检验中，需要先制备药品供试液，在研磨中药制剂时，特别是匀浆仪高速研磨过程中会产生大量细密泡沫，不易消失，造成检测时间大大延迟，甚至造成取样量不准，实验结果不可靠。在研磨之前或研磨之后的供试液中加入适量有机硅消泡剂（西甲硅油），可以减少或迅速去除泡沫，提高检测效率与质量［25］。

4 结语

有机硅消泡剂在我国医药领域应用中并未有清晰的类别限定，例如二甲硅油，在中国药典2010 年版既可作为化学原料药消泡沫药，亦可作为药用辅料消泡剂所收载，甚至二甲硅油的药用辅料标准比原料药标准要求更严。有机硅材料作为消泡剂，西甲硅油是二甲硅油与二氧化硅经过化学反应的复合物，使用稳定安全，消泡效果比二甲硅油或二甲硅油片更好，但目前我国西甲硅油并未有国家药品及药用辅料注册批文号，所以无国产产品上市。笔者认为在当前国家收紧原研新药（包括原料药）注册审批管理和推动建立药用辅料备案管理（DMF）制度的环境下，应继续加大对以西甲硅油为代表的有机硅消泡剂在中药提取产业、胃肠药物给药系统等医药制药领域的应用研究，推动促进有机硅消泡剂进入中国药典2015 版药用辅料标准，使有机硅消泡剂更好、更快地为我国医药药品制剂、医疗诊断和制药工业的改良与质量提升服务，为我国医药健康事业的发展做出贡献。

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