2013年全球新药研发报告：第一部分:新药及生物制品（Ⅲ）

Graul A I,Cruces E,Stringer M

13 免疫调节剂和免疫接种制剂

2012年年底，FDA 批准了瑞典罕用药 Biovitrum (Sobi)公司的阿那白滞素（anakinra，Kineret®）治疗新生儿发作型多系统炎症性疾病 (NOMID) 儿童和成人患者，这是最严重的一种 cryopyrin 蛋白相关周期综合征 (CAPS)。这是允许本品用于儿童的首个批准，按照罕用药认定和 FDA 优先评审获批。阿那白滞素是一种重组 IL-1 受体拮抗剂蛋白，可通过结合 1 型 IL-1 受体而阻断 IL-1 的生物学活性。本品由Amgen 公司发现和开发，自 2001年来就已获批用于减轻类风湿关节炎的症状和体征。2013年，Sobi 公司从 Amgen 公司收购了本品，在全世界进行开发和商业化运作。Sobi 公司于 2013 第2季度将阿那白滞素上市用于新增适应证。

Biotest Pharmaceuticals 公司 于2013年2月份宣布在美国推出 10%[人用]静脉免疫球蛋白液 （Bivigam™）。Bivigam 是一种不含糖的甘氨酸稳定化静脉免疫球蛋白，经 FDA 批准用于原发性体液免疫缺陷患者，包括但不限于普通变异型免疫缺陷 (CVID)、X 连锁丙种球蛋白缺乏血症、先天性无丙种球蛋白血症、Wiskott-Aldrich 综合征及重度综合免疫缺陷。

欧洲委员会 于2013年5月份为欧盟所有成员国使用HyQvia（HyQ，Ighy，皮下用溶液）给百特（Baxter）公司 颁发了上市许可，用作原发性和继发性免疫缺陷成人患者的替代治疗。该产品是加入了人体正常免疫球蛋白（IGSC，10%）和重组人体透明质酸酶的新型复方制剂，有利于 IGSC 的弥散和吸收。此次申请基于一项前瞻性、开标记、非对照、多中心Ⅲ 期临床试验（临床试验编号：NCT00814320）的结果，评价了 HyQvia 与静脉使用免疫球蛋白相比，预防急性严重细菌感染的安全性和有效性，以及药动学参数。研究中核实过的急性严重细菌感染率是每年每患者0.25 例，低于1.0 例的要求疗效阈值。HyQvia的耐受性评估中，最常报告的不良反应有输液部位反应、头痛、疲劳和发热。百特公司于 2013年7月在其首个市场——德国推出了 HyQvia。

2013年各种疫苗蓬勃发展，5 种流感新疫苗上市，治疗奈瑟脑膜炎球菌B型血清型(MenB)病的首个疫苗首次获得全球批准，此外还出现了新型免疫剂。

在流感疫苗时代，创新之处在于 2013年首次引入了4价疫苗。传统的流感疫苗采用 2 株 A 型流感病毒 A加上 2 株可能出现的 B 型流感毒株中的一株。2012年，美国 FDA 批准了首个4价流感疫苗 FluMist®Quadrivalent(MedImmune)，含2个 B 型毒株，不再猜测 B 成分。这个及其他 3 个新型4价疫苗（葛兰素史克公司的 Fluarix®Quadrivalent 和 FluLaval®Quadrivalent 及赛诺菲巴斯德公司的 Fluzone®Quadrivalent）于 2013 — 2014年流感季节都在美国面市。2013年12月，MedImmune鼻内用疫苗在欧盟获批，名为 FluenzTM Tetra，将从2014 — 2015年流感季节以后取代 Fluenz 3价疫苗。

传统流感疫苗的另一个短板是其生产方法，需要在鸡胚胎蛋生成病毒毒株。这项技术复杂且过时，效率低下，缺点多多，最明显的是生产足量疫苗需要大量时间。美国FDA 在2013年1月批准了 Flublok®（Protein Sciences 公司），使用昆虫病毒（杆状病毒）表达系统和重组 DNA 技术制备的首个3价流感疫苗。这种新型疫苗在生产过程中并不使用流感病毒或鸡蛋。Flublok 于 2013年2月在美国上市。

Jenvac™是Bharat Biotech 公司2013年在印度推出的一种 Vero 细胞提取纯化灭活日本脑炎 (JE) 疫苗。该疫苗以20世纪80年代初在印度卡纳塔克邦戈拉尔分离出的 JE 毒株为基础，利用该公司先进的生物反应器技术提纯和灭活。临床试验中，与 SA14-14-2 活体疫苗相比，Jenvac 显示出更优的安全性和免疫原性。除了减轻疾病负担外，Jenvac还使印度减少了对进口 JE 疫苗的依赖。据报道，亚洲每年发生 5 万例 JE（尽管知道该病很多未报告），令其成为该地区病毒性脑炎的罪魁祸首。

Bharat Biotech 公司还研制了另一个新疫苗——伤寒结合疫苗 Typbar-TCV™，也于2013年在印度获批上市。设计第4代疫苗克服了老疫苗的2个重要缺点：对 2 岁以下儿童缺乏长期保护作用及疗效。涉及 1 200 例左右健康志愿者的研究中，Tpybar-TCV 使 98% 的 6～24月龄婴儿及99% 的 2～15 岁儿童血清转阴；还使 92% 的 15～45 岁志愿者血清转阴。血清转阴的定义是血清 IgG 应答升高 4 倍。该疫苗对所有受试年龄组都安全且可良好耐受。伤寒每年发病 2 000 多万例，导致 25万～60 万例死亡。据 WHO统计，其中 90% 死亡发生在亚洲，主要是 5 岁以下儿童。

脑膜炎球菌性疾病是细菌性脑炎的首因。全世界所有病例主要由 5 群脑膜炎球菌（A、B、C、W-135 和 Y）致病。过去有疫苗帮助防御 A、B、C、W-135 和 Y，但对MenB所致的疾病却束手无策。MenB感染是一种潜在致命性疾病，容易误诊，发病 24 h内便可致命。此疾病接触者大概有十分之一尽管给予正确治疗仍会死亡。诺华公司的B 群脑膜炎球菌疫苗 [rDNA，组分，吸附]（Bexsero®）于2013年1月在欧盟获批，8月在澳大利亚获批，表明取得了重大进步。该疫苗的适应证是MenB所致侵袭性疾病的主动免疫，可以用于小到 2月龄的婴儿。诺华公司于2013年第 4 季度在英国、德国和冰岛推出了 Bexsero。

2013年获批上市的还有葛兰素史克公司的 Menhibrix®（C 群和 Y 群脑膜炎球菌及 b型嗜血杆菌、破伤风类毒素共价结合疫苗）。美国 FDA 批准了此结合疫苗用于 6 周龄～18月龄儿童，防御 C和 Y 血清群脑膜炎奈瑟球菌及b 型流感嗜血杆菌。美国多数脑膜炎病例是由 C和 Y 血清群脑膜炎奈瑟球菌所致。

赛诺菲巴斯德公司的DTaP-IPV-Hib-HepB 新型组合疫苗（Hexyon™）于2013年4月在欧盟获批，7月在其首个市场——德国上市。该疫苗适用于 6 周龄以上儿童的初次和加强免疫接种，以防御白喉、破伤风、乙肝、脊髓灰质炎及 b 型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染。这是首个及唯一的全液体、易于使用的六合一儿童疫苗，减少了婴儿正确免疫所需的注射次数和接种次数。

欧洲委员会于2013年8月份为 Bavarian Nordic 公司的第3代天花疫苗 Imvanex®颁发了上市许可，用于普通成年人群主动免疫防御天花病，包括免疫系统减弱者（诊断 HIV 或特应性皮炎患者）。该许可证涵盖了欧盟全体27 个成员国，以及冰岛、列支敦士登和挪威。该疫苗还于2013年11月在加拿大获批（商品名：Imvamune®）。美国正在按照与美国政府的一宗合同开发天花疫苗，提供给美国国家战略储备供紧急使用。

14 癌症治疗药

曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla™；罗氏公司）是抗HER2 抗体曲妥珠单抗和抗有丝分裂剂DM1 通过稳定交联剂形成的新型抗体-药物结合物，于 2013年2月获 FDA批准，后来在该季度上市。曲妥珠单抗 emtansine 适用于单药治疗曾单独或联合用过曲妥珠单抗和一种紫杉烷的HER2 阳性转移性乳腺癌患者。患者要么既往接受过转移性疾病的治疗，要么在辅助治疗期间或在完成辅助治疗后6 个月内疾病复发。抗体-药物结合物于2013年9月在日本获批，将由Chugai公司营销，用于治疗受体酪氨酸蛋白激酶 erbB-2 (HER2) 阳性的不可手术或复发性乳腺癌。该药还在 11月份获得欧洲委员会批准，用于治疗曾单独或联合用过曲妥珠单抗和一种紫衫烷治疗 HER2 阳性的不可切除局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

Raf 激酶 B 抑制剂甲磺酸达拉菲尼（14，dabrafenib mesilate，Tafinlar®；葛兰素史克）于2013年5月获美国FDA 批准，用于治疗 FDA 批准试验检查出BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。FDA 当天还批准了促分裂原活化蛋白 (MAP) 激酶 (MEK1/MEK2)抑制剂二甲基亚砜曲美替尼（15，trametinib dimethyl sulfoxide，Mekinist™；葛兰素史克）治疗 FDA 批准试验检查出的BRAF V600E和V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。FDA 还为 BioMérieux公司的搭配诊断 ThxID™-BRAF 颁发了上市前批准，藉此能确定患者的BRAF基因中是否有这些突变。转移性黑色素瘤患者中，将近一半有BRAF突变；BRAF V600突变患者中，约85%为V600E 突变，约10%为V600K突变。获批不久之后，葛兰素史克公司便推出了Tafinlar和Mekinist。

2013年7月，美国 FDA 批准了勃林格殷格翰公司的阿法替尼（16，afatinib，Gilotrif™），用于带有 FDA 批准试验检查出常见表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗。该公司与Qiagen公司合作开发了搭配诊断试验 therascreen®EGFR RGQ PCR盒。NSCLC 患者中，10%～15% 的高加索人和大约 40% 的亚洲人都有EGFR突变。Del19和L858R这2个最常见突变占 NSCLC 中所有EGFR突变的 90%。阿法替尼是一种口服有效激酶抑制剂，旨在结合并可逆性抑制 EGFR(c-ErbB-1)、HER2 (c-ErbB-2) 和 c-ErbB-4受 体。LUX-lung 3试验证明了其疗效，这项有史以来规模最大的一项Ⅲ期试验中，以其作为EGFR突变阳性、局部晚期或转移性 NSCLC 的一线治疗。这项研究中阿法替尼治疗组患者的中位无进展生存期为 11.1 个月，而培美曲塞和顺铂治疗组患者为6.9个月；带有EGFR突变（Del19和L858R）的阿法替尼治疗组患者中，中位无进展生存期为 13.6 个月。阿法替尼于2013年9月在美国上市，治疗此适应证已获得罕用药认定资格。

另一个靶向治疗药也于2013年1月在美国首次上市，即 Exelixis 公司的S-苹果酸卡博替尼（17，cabozantinib S-malate，Cometriq™）。该药为多重受体酪氨酸激酶抑制剂，包括 Ret、Met、VEGFR-1（-2 和 -3）、Trk-B、FLT-3、AXL 和 TIE-2，参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤形成、转移、血管生成及肿瘤微环境的维持。该药适用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌，治疗此适应证已获得罕用药认定资格。

2012年12月，多激酶抑制剂泊那替尼（18，ponatinib，Iclusig™；Ariad制药公司）获 FDA 批准。该药适用于治疗既往酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗难治性或难以耐受的慢性、加速或胚细胞期费城染色体阳性 (Ph+) 慢性髓性白血病(CML)成人患者。泊那替尼还获批治疗既往TKI 治疗难治性或难以耐受 Ph+急性淋巴母细胞白血病(ALL)。泊那替尼对2种适应证都获得罕用药认定资格，2013年1月在其首个市场美国上市。但由于使用该药治疗患者发生严重和致命性血栓及血管重度狭窄的上市后报告越来越多，FDA后来在当年责令Ariad公司暂停销售泊那替尼。该公司遵守了此要求，如今正在配合该机构恢复该药的销售，等候更新该产品的处方资料并实施风险减轻策略。

抗有丝分裂剂鞘磷脂脂质体长春新碱（sphingosomal vincristine，Marqibo®；Spectrum 制药公司）于 2013年9月首次上市，此时已距其收到上市批准1年多。Marqibo 由Talon Therapeutics 公司发现和开发，2012年8月在美国获批用于治疗经2次或多次抗白血病治疗后2次或多次复发或疾病进展的费城染色体阴性 (Ph-) ALL 成人患者。Talon公司及其产品组合于2013年7月被Spectrum 制药公司收购，后者在此之后不久便推出了Marqibo。

阿托珠单抗是一种新型单克隆抗体，旨在与 CD20 结合，这种蛋白只见于 B 细胞上。该药可直接攻击靶细胞，也可结合机体免疫系统一起攻击。鉴于Ⅲ期临床试验中无进展生存期阳性结果意义明显，以及其拟治疗疾病严重而危及生命，故 FDA 于 2013年5月为阿托珠单抗授予“突破性疗法认定”资格，并于7月份授予其优先评审资格。阿托珠单抗（Gazyva™；罗氏公司）于 2013年11月在美国获批上市，适用于与苯丁酸氮芥联用治疗首治慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者。阿托珠单抗是按FDA “突破性疗法认定”获批的首个药物。

2013年2月，美国 FDA 批准了Celgene公司的泊马度胺（19，pomalidomide，Pomalyst®）治疗多发性骨髓瘤，适用人群是至少接受过2次既往治疗（包括来那度胺和硼替佐米）并在末次治疗时或完成末次治疗后 60 d内表现出疾病进展的患者。其获批基于MM-002 试验的结果，这项随机、开标记Ⅱ期临床研究对比单用泊马度胺评价了泊马度胺+低剂量地塞米松的疗效，受试者为末次骨髓瘤治疗难治性并用过来那度胺和硼替佐米的复发性多发性骨髓瘤患者。可评价缓解的221例患者中，泊马度胺+低剂量地塞米松组 29.2% 取得了部分缓解或更佳效果，而单用泊马度胺组仅为 7.4%。总缓解率根据的是独立评审裁定委员会按欧洲血液和骨髓移植组制定的标准评估的缓解情况。泊马度胺+低剂量地塞米松组患者缓解中位持续时间是7.4个月，而获批时单用泊马度胺组未达到中位时间。共219例患者可评价安全性。泊马度胺+低剂量地塞米松组与单用泊马度胺组最常见3级或4 级不良反应 (15%) 分别为中性粒细胞减少（38% vs 47%）、贫血（21% vs 22%）、血小板减少（19% vs 22%）和肺炎（23% vs 16%）。泊马度胺是沙立度胺的免疫调节衍生物，妊娠期禁用。该药只能通过“Pomalyst 风险评价和减轻策略 (REMS) 计划”得到。此药后来于2013年第1季度在美国上市，并于8月份获欧盟委员会批准。

Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞受体信号传递复合体的关键信号传递分子，对恶性 B 细胞的存活具有重要作用（见图9）。BTK 抑制剂依鲁替尼（20，ibrutinib，Imbruvica™）于2013年在美国获批上市，用于治疗套细胞淋巴瘤 (MCL)。依鲁替尼获批基于PCYC-1104 的Ⅱ期临床研究观察到的有利总缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)等数据。该研究招募了111 例复发性或难治性 MCL 患者，结果证明 ORR 为 65.8%，17% 的患者取得完全缓解，49%取得部分缓解，中位DOR 为 17.5 个月。依鲁替尼由Pharmacyclics 公司发现，2011年授权给Janssen公司在全球合作开发和共同经销。与阿托珠单抗一样，依鲁替尼获得了FDA 的“突破性疗法认定”；用于 MCL适应证也获得罕用药资格。

图9 Bruton酪氨酸激酶抑制剂作用机制Figure 9 The action mechanism of Bruton’s tyrosine kinase inhibitor

2013年5月，Algeta 公司及开发和营销合作伙伴 拜耳先令医药公司在美国推出了镭 Ra 223 二氯化物 (Xofigo®)。该药是加入了释放 α 粒子同位素镭 223 的放射性药品，经 FDA 批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌、有症状的骨转移和无明确内脏转移疾病。本品是经该机构批准的首个且唯一释放 α 粒子的放射性治疗药，与安慰剂相比，该药使总生存期改善，延迟了首次发生有症状骨骼事件的时间。骨转移在前列腺癌男性中特别多见，累及高达 90%的患者，对死亡率和生活质量都有巨大的不利影响。

Racotumomab (Vaxira®) 是出自 RECOMBIO公司的一种抗神经节苷脂、抗基因型抗体癌症疫苗，2013年在阿根廷首次上市，适用于治疗行化疗和放疗或对一线治疗无效的晚期NSCLC患者。Racotumomab也已在古巴获批。该疫苗以商品名Vaxira授权给美洲和亚洲 25个国家，Elea Laboratories公司拥有在阿根廷的独家销售权，Eurofarma公司拥有巴西的独家许可以及南美洲其余地区的准独家权利。Innogene Kalbiotech公司获许在韩国、中国台湾和印度销售该药，此外还可在文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、新加坡、泰国和菲律宾销售。RECOMBIO公司持有美洲和亚洲剩余国家及欧洲的许可。临床试验中该药显示出明显效果，接受治疗患者的 2年生存率提高 2 倍。Racotumomab 可为肺癌患者提供替代治疗，因其与传统抗癌治疗相比，毒性较轻，副作用较少，并有可能用于具有相同靶标的其他类别肿瘤并展开研究。

15 眼科用药

Simbrinza™（布林唑胺/酒石酸溴莫尼定）是一种用于治疗青光眼的固定剂量复方药，2013年首次在美国获批上市。该产品由诺华公司旗下全球眼科医疗部 Alcon 公司开发，适用于减轻原发性开角型青光眼或眼高压患者的眼内压升高。Simbrinza 是美国唯一的青光眼固定剂量复方药，不含β-阻滞剂，其活性成分为布林佐胺（碳酸酐酶抑制剂）和酒石酸溴莫尼定（α2-肾上腺受体）激动剂。

Santen 公司的他氟前列腺素/马来酸噻吗洛尔（tafluprost/timolol maleate，TAPCOM）于2013年在日本获批，用于治疗青光眼和眼高压。他氟前列腺素是一种前列腺素F2α类似物，可促进房水的外流，噻吗洛尔是一种可抑制房水产生的 β-肾上腺素受体阻滞剂。

带植入器的氟轻松玻璃体内植入体（Iluvien®）是Alimera Sciences公司按pSivida 公司许可研制的一款缓释玻璃体内植入体，治疗认为对现有疗法疗效不佳的慢性糖尿病性黄斑水肿相关视力损害。每个植入体都可提供长达36个月的治疗效果，持续释放亚微克水平的氟轻松。此药注射到患者的眼睛后部某处，使其利用眼内的天然液体动力学。植入器采用 25 号针，可让伤口自我封闭。Iluvien于2013年4月在英国率先上市，当年随后在德国推出，此外在欧洲其他几个国家也获批。美国还在评审 NDA，FDA已发出完整答复函表达了对Iluvien 的受益风险及安全性的担心，并表示需要提交新临床试验的结果。

2013年1月上旬，ThromboGenics公司宣布在美国推出奥克纤溶酶（ocriplasmin，Jetrea®）治疗有症状的玻璃体黄斑粘连 (VMA)。该病为一种危及视力的进行性疾病，若不治疗，常会导致视网膜变形，进而视力减退，对视力造成不可逆损害。奥克纤溶酶经玻璃体内注射到患眼后，这种选择性蛋白水解酶便可裂解纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白，玻璃体视网膜界面的这3种主要成分在 VMA中发挥着重要作用。

胱氨酸病是一种遗传性溶酶体贮积症，美国约有 300例儿童和青年患病，全世界大概有 2 000 人患病。该病可导致胱氨酸晶体在体内多个器官堆积，包括角膜、肾脏、肝脏、胰腺、肌肉、大脑和白细胞。胱氨酸晶体在角膜内堆积会导致一系列眼科并发症，包括斜视、异物感、视敏度改变、角膜雾状混浊及畏光。Sigma-Tau制药公司的半胱胺滴眼液（Cystaran™）于2013年5月在美国上市，用于治疗胱氨酸病患者的角膜胱氨酸结晶蓄积。Sigma-Tau联合美国国立卫生研究院，与“胱氨酸病基金会”、“胱氨酸病研究基金会”和“胱氨酸病研究网络”协作开发了胱氨酸耗竭剂。FDA 在 2012年10月批准了半胱胺，之前授予其罕用药资格。

16 代谢疾病用药

2013年1月，Amarin公司的二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl ester，Vascepa®）在美国上市，用于治疗高三酰甘油血症（三酰甘油水平不低于500 mg·dL-1）。超纯 ω-3 脂肪酸产品由不低于 96% 的EPA（二十碳五烯酸乙酯）装在单粒 1 g 胶囊中，2012年7月获 FDA 批准。在已公布的对照试验结果中，Vascepa 明显降低了三酰甘油水平而未升高 LDL 胆固醇水平，而表现出的耐受性和安全性与安慰剂相似。Amarin公司当年后来为 Vascepa 用作治疗以下成人患者的饮食补充递交了补充NDA：高三酰甘油血症（三酰甘油水平不低于200 mg·dL-1但低于500 mg·dL-1）混合性血脂异常或冠心病 (CHD) 或 CHD 风险等同指标（锚定适应证）。不过， FDA 顾问委员会近日投票反对批准这一新适应证。

Merck & Co.公司的依折麦布/阿托伐他汀（ezetimibe/atorvastatin，Liptruzet™）于2013年在美国获批上市，用于治疗原发性或混合性血脂异常患者的LDL胆固醇升高，作为单用饮食效果欠佳的辅助治疗。该产品还适用于降低纯合型家族性高胆固醇血症患者的总胆固醇和 LDL 胆固醇升高，作为降脂治疗的辅助或若没有这些治疗时。在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中，628 例高脂血症最长治疗12 周，所有剂量的联合用药都使LDL 胆固醇降低 50%以上。对各剂量合并分析显示，依折麦布和阿托伐他汀联用使 LDL 胆固醇平均降低56%，而所有阿托伐他汀剂量合并降低44%。根据该项及其他临床研究，复方片剂与合用对应剂量依折麦布和阿托伐他汀表现出生物等效性。

雅培公司另一个含他汀药物的复方药品非诺贝特/辛伐他汀（Cholib）于 2013年8月获欧洲委员会批准，用于心血管风险高的混合性血脂异常成人患者，当用对应剂量辛伐他汀单药治疗不能充分控制 LDL 胆固醇水平时，作为饮食和运动的辅助治疗降低三酰甘油和升高 HDL 胆固醇水平。

Zydus公司于2013年6月声称一种新型过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂中萨格列扎（21，saroglitazar，Lipaglyn™）已被批准在印度上市，用于治疗单用他汀类药物无法控制的 2 型糖尿病的糖尿病性血脂异常或高三酰甘油血症。萨格列扎的NDA基于一项历时8年的综合临床开发计划。萨格列扎的第1项Ⅲ期计划使用吡格列酮作为参比剂治疗糖尿病患者，表明该药在 4 mg剂量时可使三酰甘油和 LDL胆固醇降低，HDL胆固醇升高，空腹血浆葡萄糖和糖化血红蛋白 (HBA1c) 降低。所有糖尿病患者中 80% 以上据认为有血脂异常——全球这一潜在市场多达 3 亿患者。萨格列扎于第3季度在印度上市。

纯合型家族性高胆固醇血症 (HoFH) 是一种严重的罕见疾病，可破坏清除机体 LDL 胆固醇负责受体的功能。LDL 受体功能丧失会导致血胆固醇水平极度升高。此病患者常会出现过早和进行性动脉粥样硬化。纯合型 FH 比较常见，全世界每 300～500 人中发生 1 例，HoFH 则罕见得多，每百万人中仅发生 1 例（来源：FH 基金会）。2013年开发了 2 种新产品治疗这种疾病（均为同类首个药物）首次上市。

微粒体三酰甘油转运蛋白 (MTTP) 抑制剂洛美他派（22，lomitapide，Juxtapid™；Aegerion 公司）于2013年1月在美国上市，用于低脂饮食和其他降脂治疗的辅助治疗（包括 LDL分离，若有），降低 HoFH患者的LDL胆固醇、总胆固醇、载脂蛋白B和非HDL胆固醇（见图10）。洛美他派获批基于一项关键性Ⅲ期临床研究，该研究评价了洛美他派降低29例HoFH 成人患者LDL胆固醇水平的安全性和有效性（临床试验编号：NCT00730236）。基础降脂治疗加用洛美他派后，使 LDL胆固醇水平明显降低（从336 mg·dL-1降到190 mg·dL-1），降低 40% 左右。由于有肝毒性的风险，故该产品带有黑框警告，并且只能通过“风险评价和减轻策略计划”获得。欧洲委员会于2013年8月批准了洛美他派（此处称Lojuxta™），用于 HoFH成人患者，配合或不配合 LDL 分离，作为低脂饮食和其他降脂药品的辅助用药。洛美他派在美国和日本用于此适应证拥有罕用药资格。

HoFH 的第2种治疗药物米泊美生钠（mipomersen sodium，Kynamro™）于2013年第1季度在美国获批上市。米泊美生是一种可阻断载脂蛋白 B-100 生成的反义寡核苷酸，这种蛋白可为致动脉粥样化颗粒（如 LDL）提供核心结构（见图11）。该药获批作为降脂药物和饮食的辅助用药，以降低 HoFH 患者的LDL 胆固醇、载脂蛋白B、总胆固醇和非 HDL胆固醇。获批基于针对 HoFH 患者人群迄今开展的最大一项临床试验结果。该项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验招募了 51 例 12～53 岁患者，包括7例12～16岁患者，维持使用最大可耐受剂量降脂药的方案。米泊美生治疗使 LDL胆固醇水平平均降低113 mg·dL-1或25%（基线水平439 mg·dL-1），使致动脉粥样化颗粒所有测量终点也降低。安全性数据来自4 项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的汇总结果，共包括 390 例患者，其中261例患者接受米泊美生，129例患者接受安慰剂，中位疗程为25周。数据显示米泊美生治疗组和安慰剂组分别有18%和2%的患者因不良反应停止治疗。米泊美生治疗组患者最常出现的导致停止治疗且发生率高于安慰剂组患者的不良反应有注射部位反应 (5.0%)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 (3.4%)、流感样症状 (2.7%)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高 (2.3%) 和肝功能检查异常 (1.5%)。未报告米泊美生和华法林之间、米泊美生和辛伐他汀或依折麦布之间发生有临床意义的药动学相互作用。Kynamro的产品说明书上的黑框警告称其有肝毒性风险。该产品由Isis制药公司发现，并授权给健赞公司开发和商业化运作。该药用于HoFH 适应证拥有罕用药资格。

图10 微粒体三酰甘油转运蛋白抑制剂作用机制Figure 10 The action mechanism of microsomal triglceride transfer protein inhibitor

图11 载脂蛋白B抑制剂作用机制Figure 11 The action mechanism of ApoB inhibitor

2012年6月，FDA 批准了选择性 5-HT2c受体拮抗剂盐酸氯卡色林（23，lorcaserin hydrochloride，Belviq®；Arena公司），这是 13年来首次在美国获批的减肥处方药。具体而言，该产品可作为饮食和运动的补充，用于肥胖（BMI≥ 30 kg·m-2）或超重（BMI ≥ 27 kg·m-2）并至少患有一种体质量相关疾病，如高血压、2 型糖尿病或血脂异常的成人患者。3项随机、安慰剂对照试验评价了氯卡色林的安全性和有效性，共纳入近8 000 例肥胖或超重患者（患有和不患2型糖尿病），治疗52～104 周。2013年5月收到 DEA 安排表后，氯卡色林于6月份在美国上市。Eisai公司负责氯卡色林的上市和经销，生产则由Arena公司在瑞士的工厂负责。

另一种减肥药三酰甘油脂肪酶抑制剂西替利司他（cetilistat，Oblean®）于2013年在日本首次获批。与已上市的药物奥利司他 (orlistat) 一样，西替利司他可抑制脂肪酶（消化道和胰腺分泌的一种脂解酶）的活性，阻断肠道吸收脂肪。这导致体质量减轻，内脏脂肪减少，生活方式疾病相关指标改善。西替利司他是在日本获批的首个控制脂质吸收的药物，用于治疗伴有并发症的肥胖。该药由Alizyme 公司发现。Norgine公司于2009年10月获得了西替利司他的所有权利。武田制药公司自2003年来就持有其在日本开发和商业化的权利。

黄嘌呤氧化酶抑制剂 topiroxostat（24）于2013年在日本获批上市，用于治疗痛风和高尿酸血症。Topiroxostat由Sanwa Kagaku Kenkyusho和Fuji Yakuhin2家公司合作开发；前者以商品名Uriadec®销售本品，后者则以商品名Topiloric®销售本品。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过选择性和可逆性抑制嘌呤代谢通路内的黄嘌呤氧化还原酶而阻断尿酸的产生。

先天性脂质营养不良是一种罕见的危及生命的疾病，其特点是缺乏正常代谢功能所需的皮下脂肪组织，与代谢异常高度相关，如重度糖尿病、高三酰甘油血症、肝脂肪变性和脂肪性肝炎（亦称为脂肪性肝病）。美曲普汀（metreleptin，重组人OB蛋白质）是为治疗先天性脂质营养不良而专门研制，2013年首次在日本上市，并在日本获得罕用药资格。盐野义制药公司是根据百时美施贵宝旗下子公司Amylin的许可，为日本市场开发美曲普汀。日本厚生劳动省于当年3月份批准了该药品，并于 7月份上市。百时美施贵宝公司通过与阿斯利康公司的糖尿病联盟，正在美国合作开发美曲普汀，该产品具有优先审批资格。FDA 顾问委员会于2013年12月以11:1比例投票，支持批准美曲普汀用于儿童和成人广泛性脂质营养不良患者。

尿素循环障碍 (UCDs) 是一组遗传性代谢病，其特点是全身氨水平高，并具有潜在神经毒性。氨通过正常蛋白摄入产生；机体一般通过一系列酶步骤对其解毒，使其转化为尿素分泌到尿液中。UCDs 患者终生都可能会出现复发性高血氨危象，发生此危象时氨水平升高，并出现各种并发症，轻者如恶心、呕吐和头痛，重者则如昏迷和死亡。FDA 于2013年批准了 Hyperion Therapeutics 公司的苯丁酸甘油（25，Ravicti™），这种结合氮的药物适用于 2岁以上经限制饮食蛋白和（或）单用补充氨基酸无法管理UCDs患者的长期管理。Ravicti 必须与限制饮食蛋白一起使用，有些情况还要用膳食补充剂（如氨基酸、精氨酸、无蛋白热量补充剂）。苯丁酸甘油在美国用于此适应证具有罕用药资格。

欧洲委员会于2013年为胆酸（Orphacol；Laboratoires CTRS）颁发了上市许可，在欧盟范围内有效。该药已获得罕用药认定资格，用于治疗3β-羟-Δ5-C27-类固醇氧化还原酶缺乏或Δ4-3-酮固醇-5β-还原酶缺乏所致的婴儿、1月龄到18 岁儿童和青少年及成人初级胆汁酸先天性合成缺陷。本品按简化程序途径获批，这种途径除适用于其他药之外，还适用于符合以下条件的药物：能够证明活性成分用于名牌老药在欧盟至少使用了10年，疗效广为认可，安全性水平也可以接受。欧洲委员会2011年拒绝为Orphacol颁发许可；但欧洲常设法院于2013年7月撤销了此决议，为欧洲委员会9月份批准Orphacol铺平了道路。

Zeria制药公司于2013年3月在日本推出了磷酸二氢钠单水合物/无水磷酸钠复方颗粒（INKP-102，Phosribbon®），这种治疗低磷血症的口服药成为在该国首个上市的口服磷酸盐。Phosribbon 常配合活化维生素 D 治疗低磷血症。Zeria公司是在收到“高医疗需求未批准药物和适应证评审委员会”要求之后开发此药的。Phosribbon在日本用于此适应证获得罕用药认定资格，自2001年开始上市，作为结肠镜检查之前清洁结肠的泻药。

17 中毒和药物依赖治疗药

欧洲委员会在 2013年2月批准了纳美芬（nalmefene，Selincro®；BioTie Therapies/Lundbeck 公司）用于减少酒精依赖成人患者的酗酒量，该药于同年4月在欧洲首批市场（挪威、芬兰、波兰、波罗的海诸国）上市。纳美芬是按照“按需”使用原则研制的，当患者感觉有饮酒风险时每日服用1片。Lundbeck 公司拟将其作为一种新颖治疗概念（包括围绕减少饮酒量和治疗依从性的持续社会心理支持）中的部分用药。该上市许可适用于欧盟全体27个成员国，基于3 项关键性、随机、双盲、安慰剂对照试验结果，评价了2 000 例左右酒精依赖患者使用纳美芬的疗效和安全性。在这些试验中，该药有效减少了酗酒高风险患者的饮酒量。具体而言，纳美芬治疗受试者在第1个月的总饮酒量降低了40%，6个月后大概减少60%。纳美芬是一种独特的双重作用阿片系统调节剂，作用于大脑激励系统，酒精依赖患者这一系统失调。根据新的欧洲批准，该产品适用于减少酗酒高风险（定义是男性超过 60 g·d-1，女性超过 40 g·d-1）酒精依赖成人患者的饮酒量，而无躯体戒断症状且不需要立即解毒。这是纳美芬的一个新适应证，该药于1995年由Baker Norton 公司首次上市，用于治疗阿片药物过量。

2013年3月，美国FDA批准了Cangene公司的肉毒抗毒素[马]7价 [A、B、C、D、E、F、G]（Bat™）治疗在明确或怀疑接触 A、B、C、D、E、F或G亚型肉毒抗毒素后表现出肉毒中毒体征的患者。该抗毒素获得了FDA罕用药认定资格，从马血浆提取而来，含有中和导致肉毒中毒的7种肉毒杆菌神经毒素血清型的抗体碎片混合物。开发这种抗毒素获得了美国卫生与公众服务部 (HHS) 防范与应对助理秘书处生物医学高级研究开发局的支持，将由国家战略储备留存，并分发给疾病控制和预防中心 (CDC)药物服务部。肉毒毒素由于毒性极强，并可能会致命，故美国将其定为生物恐怖威胁级别最高的物质之一。按FDA动物法规研究了本品的功效，对人体实施疗效研究不可行或不符合伦理时，该法规允许用对应的动物模型证明其疗效。这些结果提供了大量证据证明，抗毒素有理由可能让肉毒中毒者受益。在40例健康人体志愿者中检查了本品的安全性，还监测了CDC实施的一项肉毒毒素治疗计划中试验性接受抗毒素的228例患者。Cangene公司在第2季度开始向美国国家战略储备装运Bat。