早产儿发生坏死性小肠结肠炎危险因素临床分析

尚 艳，杨 军 (.青海省西宁市第一人民医院儿科，青海 西宁 80000;.四川省都江堰市人民医院新生儿科，四川 成都 6830)

新生儿坏死性小肠结肠炎(Neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿，特别是早产儿常见而严重的胃肠道急症，病死率为10% ～30%［1］，20% ～40%的NEC患儿需要外科手术治疗，约1/3的NEC发生穿孔［2］，由于近年来新生儿重症监护(NICU)和营养支持技术已有显著提高，早产儿，特别是极低出生体重儿成活率逐年上升，NEC的发生率也随之上升，但其仍是NICU的主要疾病和早产儿死亡的主要病因之一［3］。如何预防及早期治疗早产儿NEC已成为新生儿科的重要课题之一，本研究采用回顾性研究方法对早产儿NEC的发生危险因素进行分析，探讨并发因素，以利于采取有效的预防措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料:NEC按改良的Bell分期标准进行诊断和分度［4］。除先天性消化道畸形外。选取2011年8月～2013年9月四川省都江堰市人民医院及青海省西宁市第一人民医院两家新生儿监护室生后24 h内入院早产儿发生NEC为观察组，对照组按住院号随机抽取同期住院患儿，与NEC的患儿胎龄相关小于1周，且围产资料完整的非NEC患儿。观察组37例，其中男22例，女15例，平均胎龄(32.5±3.7)周，平均出生体重(1690±780)g，小于胎龄儿8例，适于胎龄儿24例，大于胎龄儿5例;低出生体重儿20例，极低出生体重儿14例，超出生体重儿3例。对照组62例，其中男37例，女25例，平均胎龄(32.8±3.5)周，平均出生体重(1740±835)g，小于胎龄儿13例，适于胎龄儿40例，大于胎龄儿9例;低出生体重儿34例，极低出生体重儿22例，超出生体重儿6例。两组性别、出生体重、胎龄、出生体重、胎龄比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法:采用调查表收集两组患儿的临床资料，包括:①产前因素:有无宫内感染、胎膜早破、母妊娠期高血压病、母贫血、产前是否应用糖皮质激素;②产时情况:分娩方式、有无窒息;③患儿的一般情况:性别、胎龄、出生体重、是否适于胎龄儿、入院时有无酸中毒、低氧血症和高碳酸血症;④NEC发病前情况:有无呼吸窘迫综合征、肺炎、呼吸衰竭、生后吸氧及辅助通气(包括持续气道正压通气和机械通气)、有无败血症、感染性休克、弥漫性血管内凝血、贫血、静脉输入大剂量丙种球蛋白(1 g/kg)、添加奶量、是否需要开塞露通便;⑤NEC发病前有无母乳喂养及口服益生菌(合生元)等27个观察项目。

1.3 统计学方法:应用SPSS 16统计软件，对胎龄和出生体重采用均值±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，其他项目采用χ2检验，进行单因素分析、筛选出有统计学意义的变量，进一步采用logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 NEC危险因素的单因素分析［例(%)］

2 结果

2.1 NEC危险因素的单因素分析:结果显示观察组产时窒息、肺炎、呼吸衰竭、生后吸氧、败血症、感染性休克、弥漫性血管内凝血、应激性胃出血、先天性心脏病伴心力衰竭、静脉输入大剂量丙种球蛋白、加奶过快及需开塞露通便12个项目比例高于对照组。产前应用糖皮质激素、发病前母乳喂养及口服益生菌3个项目比例低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，其余项目两组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 NEC危险因素的多因素分析:将上述差异有统计学意义的12项目进行多因素Logistic回归分析，结果显示母乳喂养和口服益生菌为保护因素，肺炎、加奶过快和需开塞露通便为危险因素。NEC发病前均开奶，且发病日龄(90%)在20 d左右。见表2。

表2 NEC危险因素的logistic回归分析

3 讨论

NEC是早产儿常见而严重威胁生命的胃肠道急症，也是其死亡的重要原因之一。其确切原因及发病机制十分复杂，目前尚未完全明确，现阶段研究认为NEC是尚不成熟的胃肠道对多种有害因素产生的最终反应，是多因素的共同作用的结果［5］。所有因素都是通过影响肠道黏膜血液供应，使黏膜局部缺氧缺血及局部免疫反应低下，致使肠道蠕动减弱，食物在肠道内淤积，肠黏膜通透性过高并导致致病细菌过度繁殖，最终导致肠黏膜损伤。

早期研究显示，严重肠道缺氧缺血导致肠壁坏死，与出生时窒息或休克时发生的NEC病理变化相似［4，6］。缺氧缺血时机体重新分配全身血液以保证心、脑等重要脏器的供应，此时肠黏膜血管强烈收缩使肠道血流急剧减少，从而导致肠黏膜的缺氧缺血性损伤。围生期窒息、严重呼吸暂停、严重心肺疾病、休克、换血、红细胞增多症等都可以引起肠黏膜缺氧缺血性损伤，导致NEC的发生。本研究显示肺炎为早产儿NEC发病的危险因素，与文献报道一致。肺炎可引起肠道缺血坏死及消化、吸收和蠕动功能减弱，提示对患肺炎的早产儿应警惕NEC的发生。

不合理喂养如配方奶渗透浓度高(＞400 mmol/L)、增量快［＞20 ml/(kg·d)］，被认为是 NEC 发生的重要原因［6］。本研究结果也显示加奶过快［＞20 ml/(kg·d)］为NEC的危险因素。本研究还显示NEC患儿均于肠道喂养后，且90%在生后20 d左右，处于一些常见早产儿疾病，如呼吸窘迫综合征、肺炎、先天性心脏病伴心力衰竭静脉滴注的恢复期或已适应胃肠道喂养而发病。特别是需开塞露通便促进大便排泄的早产儿，即使加奶量在15～20 ml/(kg·d)也发生了NEC。这可能因早产儿本身胃肠道功能不成熟，肠蠕动弱，持续加奶量超过胃肠道耐受，出现乳糖及蛋白质吸收不良，食物在肠道淤积，消化道黏膜通透性增高，肠道致病菌大量繁殖并产生大量气体，最终导致肠壁膨胀、压力增高、肠黏膜缺血，因肠黏膜损伤而发生NEC。故提示对于早产儿在加奶过程中，特别是需开塞露通便的早产儿及生后20 d左右加奶需更加警惕，应根据早产儿反应、吸吮力、有无吐奶、有无腹胀、肠鸣音及排便情况制定个体化的加奶量，不能为达到完全胃肠内营养而盲目加奶。

早期母乳喂养可明显降低NEC和医院感染的发生率［7］。美国新生儿协作网调查了1272例超低出生体重儿住院期间母乳喂养的情况，记录生后14 d内的母乳摄入量及14 d后NEC的发生率和病死率。结果提示母乳摄入越多，NEC发生率越低，存活率越高［8］。早产儿母乳中成分与足月儿母乳不同，其营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求，孕期越短，保护性成分含量越高［9］。初乳含有较高分泌型免疫球蛋白A、生长因子、抗炎细胞因子、可溶性CD14、过氧化酶以及乳铁蛋白，可抑制肠道其他杆菌生长，促进双歧杆菌生长，从而减少NEC的发生。本研究亦显示母乳喂养是早产儿NEC的保护因素。故应重视早产儿母乳喂养，特别是早产儿的初乳的喂养，以减少NEC的发生。

新生儿出生时肠道无菌，细菌经口吞入、肛门进入定植，先是大量需氧菌如大肠杆菌、肠球菌、葡萄球菌、假单胞菌属等，繁殖时消耗氧气产生各种酸性产物，生后2 d出现双歧杆菌，7 d达高峰，为新生儿的优势菌。新生儿正常的肠道菌群可合成各种维生素和生物酶，占据黏膜表面，形成生物学屏障，构成肠道定植阻力。早产儿由于开奶延迟、长时间暴露于广谱抗生素及自身疾病等因素，肠道内细菌过度繁殖，微生物通过产生毒素或激活免疫细胞产生多种细胞因子而引起肠黏膜损伤。Contton等［10］研究发现早期长时间使用抗生素(＞5 d)增加了极低出生体重儿(VLBWL)NEC的发病率及死亡率(基于4039例VLBWI的研究)，推测NEC的发生与早期经验性使用抗生素有关。口服的益生菌通过早产儿肠道正常菌群的定植和优势化，增强局部杀菌力，改善肠道黏膜屏障功能及调节肠道黏膜炎性反应，达到预防早产儿NEC的发生［11］。程国强等［12］对有关口服益生菌预防早产儿严重NEC(II期及以上)的RCT研究进行Meta分析，结果提示预防性口服益生菌可显著降低早产儿严重NEC的发生率和总病死率，对低出生体重儿可给予口服益生菌预防NEC的发生。本研究证实益生菌为早产儿NEC发病的保护因素，提示对于患儿有感染等危险因素的早产儿，可早期预防性口服益生菌预防NEC的发生。

综上所述，早产儿NEC是各种危险因素单独或多因素共同作用形成的。所以，加强围生期保健避免早产，以及各种危险因素的防治，提倡早产儿早期母乳喂养，合理、个体化添加喂养量，是目前有效降低早产儿NEC发病率及死亡率，提高早产儿及极低出生体重儿存活率的主要措施。

［1］ Hintz SR，Kendrick DE，Stoll BJ，et al Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weigh infants after necrotizing enterocolitis［J］.Pediatrics，2005，115(3):696.

［2］ Lee JS，Polin RA.Treatment and Prevention of necrotizing enterocolitis［C］//Seminars in neonatollgy:SN.2003，8(6):449.

［3］ Lin PW，stoll BJ.Necrotising entewcolitis［J］.The Lancet，2006，368(9543):1271.

［4］ Gleason CA，Devaskar SU.Avery's diseases of the newborn［J］.Phildelphia:Elsevier，2011:1.

［5］ Bhatia J.Strtegies to prevent necrotising enterocolitis［J］.Chin Med J，2010，123(20):2.

［6］ 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学［M］.第4版.北京:人民卫生出版社，2011:477.

［7］ Meier PP，Engstrom JL，Patel AL，et al.Improving the use of human milk during and after the NICU stay［J］.Clin Perinatol，2010，37(1):217.

［8］ Meinzen-Derr J，Poindexter B，Wrage L，et al.Role of human milk in extremely low birth weight infants'risk of necrotizing enterocolitis or death［J］.J Perinatol，2009，29(1):57.

［9］ 母乳强化剂应用研究协作组.母乳强化剂在早产儿母乳喂养中应用的多中心研究［J］.中华儿科杂志，2012，50(5):336.

［10］ Cotton CM，Taylor S，Stoll B，et al.Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with in creased rates of necrtizing enterocolitis and death for extrenely low birth weight infants［J］.Pediatrics，2009，123(1):58.

［11］ 吴燕君，华子瑜.益生菌预防早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展［J］.中国微生态学杂志，2011，23(11):133.

［12］ 程国强，王来栓，周文浩.口服益生菌预防早产儿严重坏死性小肠结肠炎疗效和安全性的Meta分析［J］.中国循证儿科杂志，2009，4(6):485.