熊去氧胆酸治疗慢性乙型肝炎重度淤胆的临床研究

陈立刚，任建林，周静平，陈美娅，周 飞，迟宝荣 (.厦门大学附属中山医院消化内科，厦门大学消化疾病研究所，厦门市消化疾病诊治中心，福建 厦门 36004;.吉林大学第一医院肝病科，吉林 长春 30000)

慢性乙型肝炎合并重度淤胆是困扰临床上治疗的一个难题。熊去氧胆酸作为一种溶解胆固醇性结石的常用药物，已经越来越广泛地应用于各种肝脏疾病的治疗。自20世纪80年代，发现本药除了能有效溶解胆固醇结石［1-2］外，还具有消除淤胆［3-4］、保护肝细胞［5-10］、联合其他药物抗病毒［11-12］等重要作用。本研究利用熊去氧胆酸对136例慢性乙型肝炎重度淤胆的患者进行治疗，探讨熊去氧胆酸治疗慢性乙肝重度淤胆治疗的作用机制、疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2008年1月～2012年1月我院消化内科收治的慢性乙型肝炎患者136例，伴有重度淤胆且血清胆红素≥171.1 μmol/L。上述病例均符合2010年12月中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》制订的诊断标准，依据临床表现、血清学检查、影像学检查等综合诊断，排除了肝外阻塞性黄疸和门脉高压。随机分为两组:治疗组(应用熊去氧胆酸治疗)，对照组(应用门冬氨酸钾镁治疗)，两组中符合抗病毒治疗适应证的患者均已给予拉米夫定片0.1 g口服抗病毒治疗。治疗组血清总胆红素(T-BIL)172.7 ～255.4 μmol/L，平均(185.3 ±53.9)μmol/L，对照组 T-BIL 173.1～257.6 μmol/L，平均(183.4±52.6)μmol/L。治疗组和对照组丙氨酸转氨酶(ALT)分别为49～275 U/L，平均(62.3±47.5)U/L，51～252 U/L，平均(159.7±48.2)U/L。治疗组72例，男46例，女26例，年龄29～64岁，平均(44±12)岁，病程0.5～7年，平均4.3年;对照组64例，男39例，女25例，年龄28～62岁，平均(45±11)岁，病程0.8～7.5年，平均4.5年。两组患者性别、年龄、临床症状、实验室检查等指标相似，经统计学处理差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法:两组均给予多烯磷脂酰胆碱(商品名易善复)，Vit B、C口服，静脉滴注甘利欣。治疗组用熊去氧胆酸(UDCA)(商品名优思弗)13～15 mg/(kg·d)，3次/d口服。对照组用门冬氨酸钾镁注射液40 ml加入500 ml的5%葡萄糖注射液中，1次/d静脉滴注。两组疗程均为4周。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况:治疗组中显效54例，有效13例，无效5例;对照组中显效32例，有效7例，无效25例。两者相比差异有统计学意义(χ2=20.361，P＜0.01)。

2.2 生化指标改善情况:治疗组、对照组疗程结束后，T-BIL分别为(61.5±20.4)μmol/L，(106.7±43.5)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(t=7.897，P＜0.01)。ALT分别为(79.6±18.5)U/L，(126.7±35.3)U/L，两组比较差异有统计学意义(t=9.898，P＜0.01)。两组的白蛋白(ALB)、白球蛋白比值(A/G)、γ-球蛋白治疗后较治疗前指标有所好转，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 不良反应:治疗组与对照组在治疗过程中均未出现任何不良反应。

表1 治疗组与对照组治疗前后的肝功能情况(±s)

表1 治疗组与对照组治疗前后的肝功能情况(±s)

组别 T-BIL(μmol/L) ALT(U/L) ALB(g/L) A/G γ-球蛋白(%)治疗组 治疗前 185.3±53.9 162.3±47.5 29.1±3.1 1.2±0.32 21.6±3.4治疗后 61.5±20.4 79.6±18.5 31.6±3.2 1.5±0.3 19.8±2.8对照组 治疗前 183.4±52.6 159.7±48.2 29.2±3.3 1.2±0.35 21.8±3.2治疗后 106.7±43.5 126.7±35.3 29.5±3.2 1.4±0.3 20.1±2.7

3 讨论

慢性乙型肝炎由于肝细胞变性坏死，常常合并重度的肝内胆汁淤积，此时毛细胆管排泌胆汁障碍以及回肠主动吸收肠腔内的胆汁酸功能下降，内源性疏水性胆汁酸如鹅去氧胆酸、石胆酸等肝内淤积。这些疏水性胆汁酸作为去垢剂可以干扰生物膜的脂质成分，降低膜结合酶的活性。当其结合到线粒体膜上，使磷脂丢失，从而降低线粒体膜电子传递链酶复合体的活性，致使有氧代谢紊乱，内呼吸受抑，是引起肝功能损害的一个重要环节。熊去氧胆酸最早从熊的胆汁中分离出来，化学名为3α，7β-二羟基胆烷酸，是鹅去氧胆酸的7β-羟基差向异构体。在生理情况下，熊去氧胆酸占人体胆汁酸的比例不超过2%，是亲水性第三级胆汁酸，也是进入胆汁中唯一由次级胆汁酸在胆内转变而来的胆汁酸。熊去氧胆酸进入人体后可以增加胆汁酸的亲水性，从而降低其毒性。本药可刺激胆汁分泌，目前认为是本药可诱导肝细胞产生ATP，后者刺激胆管上皮细胞分泌［13］。另外，由于熊去氧胆酸属于亲水性胆汁酸，它还可以抑制胆汁酸在肠道的重吸收，改变肠肝循环胆汁酸池中亲水性胆汁酸和疏水性胆汁酸的比率，竞争性抑制疏水性胆汁酸与线粒体膜结合，而熊去氧胆酸表面活性弱，不易通过细胞膜，从而保护肝细胞，降低内源性胆汁酸的毒性［14］。研究还发现，熊去氧胆酸可以减少鹅去氧胆酸、石胆酸等疏水性胆汁酸在肝脏内的潴留，减轻两者对膜的攻击损害，起到保护肝细胞膜的作用［13］。研究表明，具有毒性的次级胆汁酸可以诱导肝细胞凋亡。而熊去氧胆酸可以明显抑制细胞凋亡。其作用机制是抑制线粒体释放细胞色素C进入胞浆，抑制MMPT，而MMPT是细胞凋亡的最后通路，阻止促凋亡蛋白Bax移位，减轻线粒体肿胀［15-16］。另外，熊去氧胆酸可以从多方面调节机体免疫功能［17-18］:抑制HLA的表达，抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞的溶解作用;抑制辅助性T淋巴细胞生成IL-1、IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生;增加糖皮质激素应答基因的表达，最终抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表达;减少肝内淋巴细胞分泌免疫球蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高Kupffer细胞的免疫应答。由于病毒性肝炎存在免疫病理损害，而熊去氧胆酸具有上述免疫调节作用，因此具有改善肝功能的效应。门冬氨酸鸟氨酸能直接参与肝细胞的代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体的能量平衡。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损坏的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以恢复。

本临床研究利用熊去氧胆酸和门冬氨酸鸟氨酸作为主要药物治疗慢性乙型肝炎重度淤胆患者。结果显示，治疗组(使用熊去氧胆酸治疗)较对照组(使用门冬氨酸钾镁治疗)具有更好地改善症状，降酶、消除淤胆的疗效。大量的临床研究证明，熊去氧胆酸对多种肝脏疾病具有治疗作用。随着研究的不断深入，相信熊去氧胆酸的临床应用前景将十分广阔。

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