溃疡性结肠炎不同中医证型癌变危险因素的比较

崔丁鹿，汪 芸，贺用和，李 理，曾 艳，张 玲，张 平

(1. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2. 北京中医药大学研究生院，北京 100029；3. 中国中医科学院望京医院，北京 100102)

论 著

溃疡性结肠炎不同中医证型癌变危险因素的比较

崔丁鹿1，2，汪 芸1，贺用和1，李 理1，曾 艳1，张 玲1，张 平3

(1. 中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2. 北京中医药大学研究生院，北京 100029；3. 中国中医科学院望京医院，北京 100102)

目的 比较不同中医证型溃疡性结肠炎(UC)患者癌变危险因素的差异。方法 选择UC住院患者71例，按中医辨证分为脾胃气虚证组35例和湿热内蕴证组36例，对2组患者的基本信息、临床症状、肠镜表现及组织病理学改变进行回顾性分析。结果 脾胃气虚证组平均病程(69.3个月)较湿热内蕴证组(24.7个月)更长。脾胃气虚证组26%的患者病程超过10 a，与湿热内蕴证组(6%)比较差异有统计学意义(P=0.019)；发生全结肠炎的患者脾胃气虚证组(7例)较湿热内蕴证组(3例)更多，但差异无统计学意义(P=0.905)；湿热内蕴证组患者肠黏膜主要表现为中、重度充血、水肿、质脆(47%)，中、重度糜烂(29%)；脾胃气虚证组患者以无明显或呈轻度充血、水肿、质脆为主(86%)，糜烂也多呈轻度(91%)，2组比较差异有统计学意义(P=0.001，P=0.042)。2组发生异型增生的病例均呈低级别异型增生，脾胃气虚证组(8例)多于湿热内蕴证组(3例)，但差异无统计学意义(P=0.065)。结论 从病程、病变范围、炎症程度及异型增生的角度，看溃疡性结肠炎脾胃气虚证具有癌变危险因素的患者比例明显高于湿热内蕴证，但脾胃气虚证患者中是否有更多患者发生了癌前病变或癌变，还有待长期的随访研究。

溃疡性结肠炎；溃疡性结肠炎相关性大肠癌；脾胃气虚证；湿热内蕴证；癌变危险因素

WHO将溃疡性结肠炎(UC)列为现代难治病之一，该病在北美、欧洲地区的患病率高于亚洲，上世纪90年代较80年代我国UC发病率有明显升高的趋势[1]，研究者推测我国的患病率为11.6/10万人[2]。UC是复发率高的结直肠慢性非特异性炎症性疾病，很多患者难以根治且反复发作，和普通人群相比有较高的癌变率，即UC相关性大肠癌(CAC)，也是UC的严重并发症之一，且预后不良。丹麦进行的一项回顾性研究表明，散发性大肠癌和CAC患者在肿瘤分期、淋巴结转移率和远处转移相同的情况下，CAC患者的1 a总病死率和5 a总病死率均明显高于散发性大肠癌[3]。因此，全面评估UC患者癌变风险，加强对高危患者的随访和监测是提高CAC早期诊断率，改善患者生活质量的重要策略。中医辨证治疗UC积累了很多有益的临床经验，但是有关中医证型与UC癌变关系的研究少见。本研究通过观察脾胃气虚证和湿热内蕴证UC患者的临床、病理特点，比较二者癌变危险因素，旨在为利用中医证型监测UC癌变积累一定的临床资料，也为中医证型在恶性肿瘤三级预防中发挥作用开辟新的思路。

1 临床资料

1.1 诊断标准 UC诊断参照《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[4]。

1.2 中医辨证分型标准 脾胃气虚证、湿热内蕴证辨证标准参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊治方案》[5]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：符合诊断标准，且相关临床和病理资料完整的患者。排除标准：诊断依据不充分和/或辨证不明确者；住院病历和/或病理资料不完整者。

1.4 癌变危险因素 病程超过10 a；早年发病；全结肠炎；合并原发性硬化性胆管炎；炎症程度重和异型增生。

1.5 观察指标及方法

1.5.1 临床特点 收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、病程，有无早发性溃疡、UC家族遗传史、应激因素，评估Truelove严重度和Sutherland疾病活动指数[4]。

1.5.1.1 Truelove严重度 轻度：粪便< 4次/d，便血轻或无，体温正常，脉搏正常，Hb正常，血沉(ESR)<30 mm/h；中度：轻度与重度之间；重度：粪便>6次/d，便血重，体温>37.5 ℃，脉搏>90次/min，Hb<75 g/L，ESR>30 mm/h。

1.5.1.2 Sutherland疾病活动指数 0分：无腹泻，无便血，黏膜表现正常，医师评估病情正常；1分：腹泻1～2次/d，少量便血，黏膜表现轻度易脆，病情严重程度为轻度；2分：腹泻3～4次/d，明显便血，黏膜表现中度易脆，病情严重程度为中度；3分：腹泻5次/d，便血以血为主，黏膜表现重度易脆伴渗出，病情严重程度为重度。总分之和<2分为症状缓解，3～5分为轻度活动，6～10分为中度活动，11～12分为重度活动。

1.5.2 肠镜结果 调取患者既往肠镜检查照片及肠镜检查报告，观察肠镜表现。

1.5.3 组织学表现 2位临床病理主治医师分别在光镜下观察患者既往肠镜活检组织HE切片，按照Riddell标准分类方法[6]确定有无异型增生并评价其程度；在炎细胞集中的区域选取10个高倍镜视野，分别计数中性粒细胞和淋巴、浆细胞，计算每高倍镜视野细胞计数的平均值，分为3个等级：<50/HPF，50～100/HPF，>100/HPF。

1.6 统计学方法 利用SPSS 17.0统计软件进行分析，四格表资料的2检验对2组计数资料进行统计处理；采用两个独立样本比较Wilcoxon秩和检验对2组等级资料进行统计学处理。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组一般资料比较 2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有UC家族遗传史和应激因素的患者在2组中所占比例均较低。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组临床表现比较 平均病程：脾胃气虚证组69.3个月，湿热内蕴证组24.7个月。脾胃气虚证组26%(9/35)的患者病程超过10 a，湿热内蕴证组6%(2/36)的患者病程超过10 a，2组比较差异有统计学意义(P=0.019)。早发性溃疡(<20岁)脾胃气虚证组1例(3%)，湿热内蕴组1例(3%)；2组均未发现合并存在原发性硬化性胆管炎(PSC)者，2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。脾胃气虚证组大部分患者以慢性复发型为主，而湿热内蕴证组则以初发型为主，其次是慢性复发型；2组病变范围总体分布位置相同，均以直肠、直乙状结肠和左半结肠为主，这与UC的常见部位相符，即“倒灌性结肠炎”；脾胃气虚证组病变累及全结肠患者比例高于湿热内蕴证组，但差异无统计学意义；2组患者疾病活动状态差异也无统计学意义。见表2。

2.3 2组肠镜结果比较 湿热内蕴证患者肠黏膜主要表现为中、重度充血、水肿、质脆(47%)，中、重度糜烂及出血(29%)；脾胃气虚证患者以无明显或呈轻度充血、水肿、质脆为主(86%)，糜烂及出血也多呈轻度(91%)。2组比较差异均有统计学意义(P=0.001，P=0.042)。另外，脾胃气虚证患者肠镜表现为黏膜粗糙，细颗粒状，结肠袋囊变浅、变钝或消失，假息肉或桥形黏膜及隆起型增生等缓解期表现的比例均略高于湿热内蕴证组，但差异无统计学意义。见表3。

表2 2组患者临床表现比较 例(%)

表3 2组肠镜结果比较 例(%)

2.4 2组组织病理学结果比较 2组均有约1/3患者的肠黏膜活检中出现UC典型的组织学表现：糜烂、腺体破坏、隐窝炎及隐窝脓肿，但2组间比较差异无统计学意义。2组绝大部分病例中性粒细胞计数<50/HPF，呈轻度活动性。炎细胞计数2组间分布大致相同，差异无统计学意义。2组的异型增生病例均呈低级别，脾胃气虚证组异型增生的发生率高于湿热内蕴证组，但2组间比较差异无统计学意义。见表4。

表4 2组组织病理学结果比较 例(%)

3 讨 论

CAC仍然是UC最严重的并发症之一，以往认为其发病率每年约0.3%，病变持续30 a后累计发病率可达18.4%[7]。欧洲Crohn’s病和UC组织总结近年研究显示，CAC发病率每年0.05%～0.16%，病变持续30 a后累计发病率2.1%～7.5%，与普通人群发生大肠癌的比例相似[8]。这种差异除了不同文献中选择的研究人群和实验设计的不同，还源于对UC正规有效的治疗，预防性结肠切除的开展及对高危患者的内镜监测随访。

目前普遍认为CAC最主要的2个危险因素是病程长和病变范围广泛。①随病程延长，特别是10 a以上，CAC的累计发病率将逐年增高[7，9]。本研究结果表明，脾胃气虚证组的平均病程长于湿热内蕴证组，病程超过10 a的患者数量也明显多于湿热内蕴证组。从病程的角度，脾胃气虚证患者较湿热内蕴证患者具有更高的癌变风险，应加强对前者的监测，特别是病程超过10 a者。②一项荟萃分析研究表明，UC累及全结肠者较仅限于左半结肠者具有更高的癌变风险，但在溃疡性直肠炎患者中，癌变的发生率与普通人群近似[10]。本研究中脾胃气虚证组病变累及全结肠患者的比例有高于湿热内蕴证组的趋势。同时，脾胃气虚证组全结肠炎患者中有3例病程6 a以上，最长者27 a，而湿热内蕴组全结肠炎患者病程均在1 a内，提示脾胃气虚证组中具备病程长、病变范围广泛2个癌变危险因素的患者多于湿热内蕴证组，由于病例数有限，这种差异还不显著。

诊断UC时处于幼年或青年时期的患者比中、老年被确诊的患者CAC发病率更高[11]。本研究显示，2种中医证型均有不足3%的患者早年发病(<20岁)。早发性UC是CAC的独立危险因素，还是由于病程较长导致癌变风险升高有待进一步研究。

各种有关UC癌变的队列研究显示了发生CAC的其他多种危险因素，其中PSC和炎症活动性是除了病程和病变范围外，得到最广泛认可的另外2个癌变危险因素。PSC是一种病因未明的少见疾病，由于不可逆的胆管管壁增厚、硬化，管腔狭窄，患者主要表现为梗阻性黄疸。同时患有PSC的UC患者的CAC相对风险度是未合并PSC的UC患者的9倍，且发生癌变的时间更短，几乎均位于右半结肠[12]。本研究中71例患者均未合并PSC。

病程长、病变范围广泛的UC患者，其结肠炎症的严重程度是发生异型增生和癌的重要危险因素[13]。炎症分为结肠镜下黏膜的肉眼表现如充血、水肿、质脆、糜烂和病理学观察的组织形态如隐窝炎、隐窝脓肿、糜烂和溃疡[14]。光镜所见的炎症程度已被证实是UC发生异型增生和癌变的独立危险因素，其风险值甚至高于病程>15 a、病变范围广泛等因素[15]。本研究中隐窝炎、隐窝脓肿和糜烂出现的比例2组间比较差异无统计学意义，而湿热内蕴证组患者黏膜充血、水肿、质脆、糜烂的程度和组织学有溃疡表现的患者比例均高于脾胃气虚证组。文献报道活动期UC 6种中医证型的肠黏膜表现，以大肠湿热证患者表现为水肿、糜烂和溃疡的比例最高，高于脾气亏虚证和脾肾阳虚证[16]，这与本研究结果基本相同。UC的炎症表现随时间、空间的变化而变化，本研究仅从一次肠镜和组织学检查结果对炎症程度进行分级评价，暂不能从炎症程度的角度作出湿热内蕴证具有更高癌变风险的结论。笔者将在今后的研究中收集UC患者不同时间、结肠不同节段的肠镜活检结果并定量评分，以期更加客观地评估不同证型的炎症程度。

CAC是由低级别异型增生至高级别异型增生发展而来[17]。本研究中2组患者发生的异型增生均呈低级别，脾胃气虚证组异型增生发生率有高于湿热内蕴证组的趋势，但2组比较差异无统计学意义。另外仅依据肠镜表现和组织学形态判断CAC相关的异型增生具有一定的主观性，而且在不同病理医师间的可重复性差，笔者将在进一步研究工作中求证组织学诊断的准确性。

综上所述，脾胃气虚证UC患者较湿热内蕴证组平均病程更长，病程>10 a、发生全结肠炎和异型增生的患者更多，这也提示脾胃气虚证组具有癌变危险因素的患者比例明显高于湿热内蕴证组，但脾胃气虚证患者中是否有更多患者发生了癌前病变或癌变，还有待长期的随访研究。由于UC是一种慢性炎症性肠病，病情迁延反复，疾病的不同阶段辨证分型也有所不同。本研究仅选取UC患者某次住院期间的临床和病理特点，对疾病的发展过程缺乏完整认识，具有一定的局限性。在现有研究结果的基础上，笔者将进一步增加病例数量，并对患者进行肠镜结合多处病理活检的规律监测随访，将长期多次获得的数据进行综合判断，进一步评估两种证型患者的癌变风险。

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Comparisons of the cancer risk factors between different Chinese traditional medical syndromes of ulcerative colitis

Cui Dinglu1，3，Wang Yun2，He Yonghe1，Li Li2，Zeng Yan2，Zhang Ling2,Zhang Ping3

(1. Guang'anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China；2. Postgraduate Academy of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China；3. Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China)

Objective It is to compare the differences in cancer risk factors between different Chinese traditional medical syndromes of ulcerative colitis (UC). Methods 71 patients with UC in hospital were divided into two groups according to different Chinese medicine syndrome types：spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome(35 cases)and internal accumulation of dampness-heat syndrome(36 cases). The patients'personal data,clinical symptoms,colonoscopy performance and histopathological features were analyzed retrospectively. Results The average duration in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group was 69.3 months，which was longer than that was 24.7 months in dampness-heat syndrome group. 26% patients had been diagnosed with UC for more than 10 years in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group，which was higher than the dampness-heat syndrome group(6%)，there was a significant difference between the two groups(P=0.019). Although no significant difference was found，the number of pancolitis in spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group(7 cases)was higher than that in the another group(3 cases). The extent of intestinal mucosal congestion，edema，crisp(47%)and erosion (29%)in the dampness-heat syndrome group were moderate and severe，which were no or mild in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group(86% and 91%)，there were statistically significant differences between the two syndrome groups(P=0.001，P=0.042). 8 cases in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group and 3 cases in the dampness-heat syndrome(P=0.065)were diagnosed with mucosal dysplasia，and the difference was not significant (P=0.065),all patients with dysplasia were low grade dysplasia. Conclusion From the view of duration, extent, inflammation and dysplasia, the proportion of patients with CAC risk factors in the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome group was higher than those in the dampness-heat syndrome group. A long-term follow-up survey was still needed to confirm the fact that more patients with the spleen Qi and stomach Qi deficiency syndrome had precancerous or CAC than those with the dampness-heat syndrome.

ulcerative colitis; ulcerative colitis associated colorectal carcinoma；deficiency of spleen Qi and stomach Qi syndrome；internal accumulation of dampness-heat syndrome；cancer risk

崔丁鹿，男，硕士研究生，研究方向为肿瘤的中西医结合治疗。

汪芸，E-mail:wangyundoctor@vip.163.com

国家自然科学基金资助项目(81202804)

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.34.001

R574.62

A

1008-8849(2014)34-3763-04

2014-06-25