系统性红斑狼疮与药物变态反应的临床研究

何伟珍，尹志华，孔卫红，叶志中，陈雅硕，戴莉萍，陈新鹏，张会昌

(广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院广东医学院风湿病研究所，广东 深圳 518040)

系统性红斑狼疮与药物变态反应的临床研究

何伟珍，尹志华，孔卫红，叶志中，陈雅硕，戴莉萍，陈新鹏，张会昌

(广东医学院附属福田医院香蜜湖风湿病分院广东医学院风湿病研究所，广东 深圳 518040)

目的 分析系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)患者药物变态反应的发生率、发生变态反应的药物种类及变态反应的严重程度。方法 对426例在本院风湿科住院的SLE患者及204例在本院内科住院的慢性病患者(包括高血压、糖尿病、慢性支气管炎、慢性肾脏疾病、冠心病和其他慢病患者62例)进行回顾性分析，记录患者的人口统计学资料、用药史、药物变态反应种类、临床表现和严重程度。结果 426例SLE患者中有121例患者(28.40%)发生了药物变态反应，204例普通内科慢性病患者组中有26例患者(12.75%)发生了药物变态反应(P＜0.05)。在SLE组，最常见的易发生变态反应的抗生素是青霉素类56例(13.15%)，其次是头孢类抗生素54例(12.68%)，中药注射剂25例（5.87%），大环内酯类16例(3.76%)和喹诺酮类16例(3.76%)。皮疹是药物变态反应最常见的临床表现。SLE组中对6种药物均发生变态反应的有2例患者，对5种药物发生变态反应者3例，4种药物者5例。结论 药物变态反应在SLE患者中较常见，SLE患者可以同时对多种药物发生变态反应，青霉素是最常见的变态反应药物，中药注射剂也易发生变态反应，需引起重视。

红斑狼疮；系统性；药物变态反应；慢性病

药物变态反应又称之为过敏反应，是致敏患者对某种药物的特殊反应。药物引起的变态反应包括速发和迟发等4型反应，临床主要表现为皮疹、发热、血管神经性水肿、血清病综合征、哮喘等。严重的药物过敏反应可引起全身性损害，如过敏性休克、血细胞减少、呼吸系症状、消化系症状、肝损害、肾损害及神经系损害等。住院患者中约有20%会出现药物不良反应，而这些药物不良反应中约有1/3是由于药物变态反应[1]。研究显示女性、HIV和带状疱疹患者及系统性红斑狼疮(SLE)患者容易出现药物变态反应[2]。本研究比较SLE患者与普通内科患者使用抗生素及中药注射剂时药物变态反应的发生率及临床表现特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所选患者均来自2005年1月至2013年1月在深圳市福田区人民医院香蜜湖风湿病分院住院患者，分为SLE组与普通内科其他慢性病患者组，简称慢病组。426例SLE患者，诊断均符合1997年美国风湿病学会修订的SLE分类标准[3]。其中男性38例，女性388例，年龄15～69岁，平均（31± 10）岁，病程25 d～24年，平均(5±8)年。204例慢病患者来自本院普通内科病房的住院患者，其中高血压46例，糖尿病34例，慢性支气管炎32例，慢性肾脏疾病16例，冠心病14例，其余慢病患者62例；男性60例，女性144例，年龄15～69岁，平均(31±15)岁，病程90 d～20年，平均(5±7)年。各组患者性别、年龄及病程差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 当患者接触某种药物或再次接触某种药物后出现发热、哮喘、喉头水肿、荨麻疹、皮疹、变应性接触性皮炎、血清病样反应、血管性水肿、过敏性休克，甚至是内脏损害如血液系统、肾脏损害等时被认为是药物变态反应。药物变态反应必须由医生证实，医生根据患者的用药史、潜伏期、症状和体征来判断某临床表现是否是药物变态反应，并记录药物种类和反应的严重程度。由患者怀疑但尚未经医生证实的不包括在内。由于SLE患者及慢病患者用药谱的差异，此次研究只比较抗生素及中药注射剂的使用情况，但同时记录SLE患者其他药物发生变态反应的种类。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计分析软件进行统计，计数资料采用χ2检验，所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物变态反应发生率 426例SLE组中有121例患者(28.40%)发生了药物变态反应，204例慢病组中有26例患者(12.75%)发生了药物变态反应(P＜0.05)。在SLE组，最常见的发生变态反应的药物是青霉素类56例(13.15%)，其次是头孢类抗生素54例(12.68%)，中药注射剂25例(5.87%)，大环内酯类16例(3.76%)和喹诺酮类16例(3.76%)。在慢病组中，最常见的发生变态反应的药物也是青霉素类20例(9.80%)，其次是头孢类抗生素15例(7.35%)，中药注射剂6例(2.94%)大环内酯类5例(2.45%)和喹诺酮类4例(1.96%)，除外头孢类抗生素(P＜0.05)，其余药物两组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 药物变态反应临床表现 皮疹是药物变态反应最常见的临床表现，其次是荨麻疹、发热等。在174例次出现药物变态反应事件的SLE组中，皮疹的发生率是121例次(69.54%)，而在57例次出现药物变态反应的慢病组中，皮疹的发生率是42例次（73.68%），两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。荨麻疹在SLE组的发生率为14.37%，而慢病组中为7.02%，其次是血管性水肿，分别是2.30%和1.75%，过敏性休克分别是1.15%和0，两组之间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表1 药物变态反应在不同患者群中的发生率[例(%)]

表2药物变态反应的临床表现[例次（%）]

2.3 SLE患者对中药注射剂产生变态反应的发生率 426例SLE患者中有25例(5.87%)发生了中药注射剂的变态反应，其中银杏达莫注射液为10例(2.35%)，舒血宁注射为8例(1.88%)，复方丹参注射为6例(1.41%)，川芎嗪注射液1例(0.23%)。

2.4 SLE患者发生多种药物变态反应情况 SLE组中对6种药物均发生变态反应的有2例患者，对5种药物发生变态反应者3例，4种药物者5例，3种药物者7例，2种药物者10例。

3 讨论

药物变态反应的发生是药物或其代谢产物与体内的载体分子如蛋白质分子等形成不可逆的共价结合，成为结合抗原，然后结合抗原在体内引发抗体或致敏淋巴细胞形成，或二者兼而有之，最后，当再次用药(抗原再暴露)时，药物半抗原与相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合，导致变态反应发生。在药物变态反应中，不同个体对某一抗原所产生的抗体其种类和数量都可不同。如青霉素变态反应在有的个体表现为过敏性休克，在另外的个体表现为药疹或血液学病变。系统性红斑性狼疮的发病主要由致病性自身抗体和免疫复合物引起。研究已经明确某些抗生素及其他种类的药物会导致药物性狼疮，如异烟肼、米诺环素、呋喃妥英等，但机制尚不明确，诱发SLE的抗原是具有刺激性的异已抗原，还是正常的或发生改变的自身分子引起打破机体耐受的效应？目前还不清楚，但药物变态反应则已经明确药物或其代谢产物是导致其反应的抗原或半抗原。本研究显示SLE组药物变态反应的发生率为28.40%，较慢病组(12.75%)高(P＜0.05)，这种差异可能与SLE发病机制有关，研究显示SLE是由致病性抗体产生失调控引起[4]，这种失调控可能可以解释SLE患者药物变态反应发生率较其他人群高。曾有研究显示SLE患者的药物变态反应发生率较RA患者高[5]。因两组人群疾病谱及用药谱的差异，我们未对SLE常用药物如免疫抑制剂作药物变态反应方面的研究，只研究两组常用的共性药物，如抗生素和中药注射剂。

在两组病例中最常见的易发生变态反应的抗生素是青霉素类，其次是头孢类抗生素、大环内酯类及喹诺酮类，就其各类抗生素发生变态反应的率来比较，除外头孢类抗生素，其余抗生素发生变态反应的率的差异无统计学意义(P＞0.05)。这两组病例选自同一个医院的两个病区，一个是风湿病区，一个是普通内科病区，虽然每组病例感染率有差别，但研究比较的是两组人群对不同抗生素的变态反应，而非对同一种抗生素变态反应发生的次数，况且环境因素相似，除SLE组患者因使用糖皮质激素及免疫抑制剂等而导致的真菌感染或二重感染，就其他病原体感染而选择的抗生素种类上，两组患者相比差异无统计学意义。因此比较因抗生素使用而产生的变态反应发生率的比较而言，就有了一定的意义。由于怀疑磺胺类药物可能会诱发药物性狼疮，故磺胺类药物在SLE患者中的使用较谨慎，无法在两组患者中做此类抗生素的统计学比较。上述的研究说明，头孢类抗生素在SLE患者中其变态反应的发生率较高，提示SLE患者使用此类药物需格外小心，详细询问SLE患者抗生素的使用史与免疫抑制剂的使用史一样重要，因药物出现的变态反应可能会导致SLE病情活动或加重。

研究显示SLE患者对中药静脉注射制剂发生过敏的概率较高，达5.87%，而在慢病组达3.92%。说明对常用的中药注射剂，如银杏达莫注射液、舒血宁注射液、复方丹参注射液和川芎嗪注射液等，都有数量不等的患者发生药物变态反应。因此中药注射剂的使用亦需十分谨慎。

本组病例显示皮疹是药物变态反应最常见的临床表现，其次是荨麻疹、发热等。说明大部分药物变态反应是比较轻微的。两组药物变态反应的临床表现相比差异无统计学意义(P＞0.05)。需要注意的是药物热需与感染或SLE疾病活动或是综合性因素相鉴别，因治疗方案大相径庭。药物热一般是持续的高热，常达39℃，甚至40℃以上，但发热虽高，患者的一般情况尚好，与热度不成比例，应用各种退热措施效果不好；如停用致敏药物，有时即使不采取抗过敏措施，体温也能自行下降。而C反应蛋白(CRP)及白细胞(WBC)升高有助于SLE合并感染的诊断，C3、C4下降及SLE活动指数(SLEDAI)升高有助于SLE伴发热患者疾病活动的诊断，比较SLE发热患者病情活动前后和感染前后CRP、C3、WBC、SLEDAI差值，有助于SLE发热患者合并感染或疾病活动的鉴别[6]。

研究同时发现SLE组中对6种药物均发生变态反应的有2例患者，对5种药物发生变态反应者3例，4种药物者5例，3种药物者7例，2种药物者10例。其中一位对6种药物均发生变态反应的患者对青霉素类、头孢类、喹诺酮类抗生素及来氟米特、霉酚酸酯、环磷酰胺均发生过敏反应，此位患者同时出现肾脏、血液系统及胰腺等的损害，病情一直难以控制至完全缓解状态，但药物过敏种类的多少是否与SLE患者病情轻重及病情难以控制相关，还需进一步的分析。

综上所述，药物变态反应在SLE患者中较常见，SLE患者可以同时对多种药物发生变态反应，青霉素及头孢类抗生素是最常见的变态反应药物，中药注射剂也易发生变态反应，需引起重视。

[1]Gomes ER,Demoly P.Epidemiology of hypersensitivity drug reactions[J].Curr OpinAllergy Clin Immunol,2005,5:309-316.

[2]Gugliemi L,Gugliemi P,Demoly P.Drug hypersensitivity:epidemiology and risk factors[J].CurrPharm Des,2006,12:3309-3312.

[3]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus [J].Arthritis Rheum,1997,40:1725.

[4]Firestein GS,Budd RC,Edward D,et al.Kelley's textbook of rheumatoloy[M].8thEdition.Hladelphia:Saunders/Elsevier,2009:74.

[5]Aceves-Avila AJ,Benites-Godı´nezV.Druga llergies may Be more frequent in systemic lupuse rythematosus than in rheumatoid arthritis[J].J Clin Rheumatol,2008,14:261-263.

[6]何伟珍,叶志中,尹志华,等.系统性红斑狼疮伴发热的病情活动与感染的鉴别研究[J].实用医学杂志,2008,24(21):3674-3676.

Drug allergies in systemic lupus erythematosus.

HE Wei-zhen,YIN Zhi-hua,KONG Wei-hong,YE Zhi-zhong,, CHEN Ya-shuo,DAI Li-ping,CHEN Xin-peng,ZHANG Hui-chang.Xiangmihu Rheumatology Branch,the Affliated Futian Hospital to Guangdong Medical College,Rheumatology Institute of Guangdong Medical College,Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA

Objective To analyze the frequency of drug allergies in patients with systemic lupus erythematosus(SLE),and register the causal drug,the type,and the severity of drug reaction.MethodsRetrospective investigation and analysis were carried out in 426 patients with SLE and 204 patients with other chronic diseases(including of hypertension,diabetes mellitus,chronic bronchitis,chronic kidney disease,coronary heart disease,and other chronic disease).Demographic data,drug allergies(including the causal drug,the type and the severity of allergic reaction) were registered.ResultsDrug allergies were reported in 28.40%(121/426)patients with SLE and 12.6%(26/204) patients with other chronic diseases(P＜0.05).The allergy rates of penicillin was 13.15%,cephalosporin antibiotics of 12.69%,Traditional Chinese Medicine injection of 5.87%,macrolides of 3.76%and quinolones of 3.76%.Most of them presented skin rash as their clinical expression of allergy.Two patients with SLE were allergic to six drugs,and three patients were allergic to five drugs and five patients were allergic to four drugs.ConclusionDrug allergies are more frequent in SLE than that in other chronic diseases.Patients can be allergic to many drugs.Penicillin drugs are still the most frequent cause of drug allergies in SLE.Traditional Chinese medicine injection is also prone to allergy in patients with SLE.

Systemic lupus erythematosus;Drug allergies;Chronic diseases

R593.24+1

A

1003—6350（2014）02—0180—03

2013-08-12)

深圳医学重点学科建设资助项目（编号：2005C10）

何伟珍。E-mail：lvqingliu@126.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0068