慢性心力衰竭患者醛甾酮受体拮抗药应用分析

李静,谢诚

(1.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科,无锡 214023;2.苏州大学附属第一医院药学部,苏州 215006)

慢性心力衰竭患者醛甾酮受体拮抗药应用分析

李静1,2,谢诚2

(1.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科,无锡 214023;2.苏州大学附属第一医院药学部,苏州 215006)

目的 调查分析慢性心力衰竭患者醛甾酮受体拮抗药(MRA)的使用情况。方法搜集苏州大学附属第一医院心血管内科2012年8月至2013年7月住院的慢性心力衰竭病例资料,对患者临床特征、MRA使用情况进行回顾性分析。结果共纳入患者621例,其中使用MRA424例,均为螺内酯,60.1%用药患者左室射血分数(LVEF)≤40%。螺内酯起始和维持剂量均为20 mg·d-1,与血管紧张肽转化酶抑制药/血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药、β受体阻断药及袢利尿药联合使用率分别为85.1%,90.3%,90.6%。导致停药的不良反应包括血清肌酐增高10例和高钾血症20例。结论该院MRA使用基本合理,但与治疗指南要求尚有一定差距。

螺内酯;醛甾酮受体拮抗药;心力衰竭,慢性

心血管系统存在独立的肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统(renin-angiolensin-aldosterone system,RAAS),且不受全身RAAS的影响。心功能不全时,该系统活跃,醛甾酮合成、释放增加,短时间内心脏的代偿作用使心排出量增加,但长期醛甾酮升高可引起电解质紊乱、水钠潴留,心肌和血管间质胶原合成增多,导致纤维化,使心功能不全进行性加重。各国指南均已确立以血管紧张肽转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药(angiotensin receptor blocker,ARB)等神经内分泌抑制剂为基础的心力衰竭(心衰)治疗原则,但长期应用ACEI/ARB可出现“醛甾酮逃逸”现象使醛甾酮水平再次升高,导致抗心衰疗效下降,影响预后。醛甾酮受体拮抗药(mineral corticoid recept antagonist,MRA)可协助ACEI/ARB进一步控制醛甾酮水平,减少心肌及血管纤维化,改善左室重构,降低心衰患者病死率[1]。本研究旨在了解我院慢性心衰患者MRA的应用现状,为心衰规范化治疗提供临床资料。

1 资料与方法

1.1 纳入对象 选择苏州大学附属第一医院心血管内科2012年8月至2013年7月住院的慢性心衰患者。入选标准:以器质性心脏病为第一诊断,心功能纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)评级Ⅱ至Ⅳ级。排除标准:①肺源性心脏病;②急性心衰或慢性心衰急性加重;③急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3个月以内;④并发严重肝肾功能不全或其他严重的急性疾病。

1.2 方法 按照统一制定的表格逐项填写患者的病历信息。①患者基本情况:性别、年龄、基础心脏病、并发疾病、NYHA心功能分级等;②MRA使用情况:起始剂量、维持剂量、减量及停用、用药禁忌证、并用的利尿药、其他神经内分泌抑制药等;③体征及实验室检查:心率、血压、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、B型钠尿肽前体(pro-B-type natriuretic peptide,pro-BNP)、肝肾功能、电解质等。

1.3 评价标准 参照《2012欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)急、慢性心衰诊断和治疗指南》和《2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》,规定MRA适应证为已使用ACEI(或ARB)和β受体阻断药,仍有持续症状(NYHAⅡ至Ⅳ级)LVEF≤40%者。禁忌证为肌酐＞221.0 μmol·L-1、血钾＞5.0 mmol·L-1。目标剂量为指南推荐的达标剂量即20 mg·d-1。

2 结果

2.1 一般资料 共调查患者621例,年龄18～96岁,平均(68.69±13.28)岁,其中男397例,女224例。入选患者心功能NYHAⅡ级111例(17.9%)、Ⅲ级270例(43.5%)、Ⅳ级240例(38.6%)。病因构成以高血压性心脏病和冠心病为主,分别为229例(36.9%)和165例(26.6%)。

2.2 MRA使用率 使用MRA患者共424例(68.3%),男276例(65.1%),女148例(34.9%), LVEF≤40%者共255例,占用药例数60.1%,心功能Ⅲ、Ⅳ级使用率显著高于Ⅱ级(Χ2=59.720,P＜0.01,见表1),与ACEI/ARB、β受体阻断药同时使用者256例(60.4%)。

表1 不同等级心功能患者MRA使用情况

2.3 用法用量 424例患者均选用螺内酯,维持量均为20 mg·d-1,其中120例为初次使用该药,起始剂量均给予20 mg·d-1。

2.4 与其他神经内分泌抑制药联合使用情况 424例患者中,361例(85.1%)联合使用ACEI/ARB,383例(90.3%)联用β受体阻断药,3类药物联合使用者325例(76.7%),见表2。ACEI/ARB涉及品种包括贝那普利(8.60±3.23)mg·d-1、福辛普利(9.48± 1.52)mg·d-1、培哚普利(3.78±1.55)mg·d-1、依那普利(12.00±4.00)mg·d-1、厄贝沙坦(142.56± 33.48)mg·d-1、氯沙坦(93.75±29.97)mg·d-1、替米沙坦(77.50±23.32)mg·d-1等,β受体阻断药包括琥珀酸美托洛尔(38.55±21.10)mg·d-1、酒石酸美托洛尔(59.46±33.93)mg·d-1、卡维地洛(19.40± 15.27)mg·d-1等。

2.5 与利尿药联合使用情况 424例患者中,使用袢利尿药者384例(90.6%),其中59例联合使用噻嗪类和袢利尿药,2例单用噻嗪类利尿药。

2.6 减量及停用 424例患者无药物减量情况,30例患者因出现不良反应停药,包括10例血肌酐＞221.0 μmol·L-1,20例高钾血症(血钾＞5.5 mmol·L-1)。其中17例高钾血症者与ACEI/ ARB联用,3例未同时使用袢利尿药。出现高钾血症患者平均血肌酐水平(148.8±63.0)μmol·L-1,其余患者平均血清肌酐(94.1±34.7)μmol·L-1(t= 6.554,P＜0.01)。

3 讨论

在慢性心衰患者神经内分泌拮抗治疗过程中,早期应用ACEI/ARB后,血清醛甾酮水平可以短暂下降,但很快便再度上升并超过基础水平,即使是高剂量ACEI/ARB,也不能抑制醛甾酮水平的升高,即“醛甾酮逃逸”现象,此时唯有使用MRA才能完全阻抑醛甾酮的作用[2]。螺内酯和依普利酮可阻断与醛甾酮和其他皮质类固醇结合的受体,是最具特征的MRA。1999年随机螺内酯评价研究(randomized aldactone evaluation study,RALES)试验阐明了长期口服小剂量螺内酯可使严重慢性心衰患者的病死率下降30%,住院率下降35%,并且使症状显著改善[3]。2010年公布的依普利酮在轻度心衰患者住院和存活的研究(eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure,EMPHASIS-HF)因依普利酮组心血管事件改善优势显著而提前终止,与安慰药组相比,依普利酮不仅使慢性心衰患者主要联合终点事件显著减少,而且心血管病死亡和心衰住院均出现降低,同时次要终点中患者的全因死亡、任何原因的入院以及心衰入院等事件显著减少[4]。2012年ESC和2013年美国心脏病学院/美国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association,ACCF/AHA)的心衰指南均将MRA作为利尿药、ACEI/ARB和β-受体阻断药应用后仍有持续症状(NYHAⅡ～Ⅳ级)患者的治疗推荐(Ⅰ类推荐,A级证据)[5-6]。

目前应用的MRA主要包括螺内酯和依普利酮,前者属非选择性MRA,后者则为一种选择性MRA[7],但后者尚未在我国上市,临床应用以螺内酯为主。调查发现,我院所应用MRA也均为螺内酯。本调查中68.3%的慢性心衰患者使用MRA,心功能Ⅲ、Ⅳ级患者使用率显著高于Ⅱ级,LVEF≤40%者占60.1%,76.7%用药患者联合使用ACEI/ARB和β-受体阻断药,符合该药应用特点,但与《指南》推荐的“对尽管用了ACEI/ARB和β-受体阻断药的治疗仍有持续症状(NYHAⅡ～Ⅳ级) LVEF≤40%的患者推荐使用MRA降低心衰住院和早亡的危险”存在一定差距。分析原因可能为:①患者存在ACEI/ARB、β-受体阻断药用药禁忌,或患者使用上述药物某一类后未达目标剂量而血压已不可耐受,导致另一类药无法加用,故将MRA作为其中一种神经内分泌抑制药的替代;②患者虽LVEF＞40%,但ACEI/ ARB、β-受体阻断药均未达目标剂量且症状缓解不明显。

表2 MRA与神经内分泌抑制药联合使用情况

424例患者螺内酯维持量均为20 mg·d-1,符合《2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》推荐,120例初次用药者起始剂量也均为20 mg·d-1,大于指南推荐的10 mg·d-1,值得商榷。MRA应用的主要危险是肾功能异常和高钾血症。本调查共有30例患者因肾功能异常或高钾血症停药,高钾血症患者血清肌酐水平明显高于其他患者。因此建议起始小剂量给药,肾功能减退患者尤应如此,并加强监测肾功能及血钾水平,耐受良好再增至维持剂量。

本调查中424例患者85.1%联合使用ACEI/ARB, 94.0%联合使用袢利尿药,4.7%患者出现高钾血症,其中85%高钾血症患者联用ACEI/ARB,15%未使用袢利尿药。MRA和ACEI/ARB均有保钾作用,两类药同时使用,特别是大剂量应用ACEI/ARB时,可增加高钾血症风险。我院现主要采取以下措施降低高钾血症风险:①血钾＞5.0 mmol·L-1患者暂缓给药,先予加强利尿,待血钾降低后再给药;②除非低钾血症患者(血钾＜3.5 mmol·L-1),起始用药后均加用袢利尿药;③加强血钾监测,3～5 d一次,一旦血钾＞5.5 mmol·L-1,立即停用MRA,ACEI/ARB减量。仍出现高钾血症原因可能为:①联合使用的ACEI/ARB剂量偏大,如依那普利平均剂量12 mg·d-1,超过指南推荐剂量≤10 mg·d-1;②袢利尿药用量相对不足;③血钾监测不到位,尤其存在肾功能不全患者监测周期过长。因此,建议在MRA和ACEI/ARB联合使用时,注意调整后者剂量及袢利尿药用量,并缩短血钾监测周期。

关于MRA疗程目前尚无统一意见,本调查也发现所有患者使用螺内酯后均长期维持,不再进行剂量调整或停药,除非出现严重不良反应,药师认为此举欠妥。目前我国应用的螺内酯为非选择性MRA,长期使用由于其对受体的低选择性,可同时作用于其他激素受体,从而引发性欲低下、女性月经紊乱、男子女性化、阳痿等雌激素样不良反应,RALES试验已证实螺内酯组的男性患者中乳房女性化、乳房胀痛等的发生率高达10%[3]。此外,慢性心衰患者需长期使用ACEI/ ARB抑制神经内分泌治疗,指南推荐的维持剂量通常偏大;同时患者病情稳定后利尿药会逐步减量至小剂量维持,部分患者用量甚微,以上因素均可能导致高钾血症风险增加。因此药师认为,慢性心衰患者长期加用螺内酯仍需慎重,心功能改善后可酌情停用。

综上所述,我院的MRA使用基本合理,但存在用药指征过于宽松、起始剂量偏大等问题。尤其60.4%患者MRA与ACEI/ARB或β受体阻断药同时使用值得商榷。建议临床提高仅用ACEI/ARB和β受体阻断药使用率及剂量达标率,MRA仅应作为一种补充,而非起始治疗方案的组成部分或上述两种神经内分泌抑制药的替代。在长期用药过程中需注意把握MRA疗程,保障药物治疗安全性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.013

R972.1;R541.61

B

1004-0781(2014)08-1032-03

2013-09-26

2014-01-30

李静(1981-),女,江苏无锡人,主管药师,硕士,从事临床药学工作。电话:0510-85351288,E-mail:wx_xm@ sina.com。